[發明專利]一種亞胺培南中間體及亞胺培南的制備方法

在審

• 申請號: 201810486886.3
• 申請日: 2018-05-21
• 公開（公告）號: CN108623598A
• 公開（公告）日: 2018-10-09
• 發明（設計）人: 秦云;白智全;劉悉承;吳建軍;唐洪
• 申請（專利權）人: 重慶天地藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20
• 代理公司: 北京市金棟律師事務所 11425
• 代理人: 李萍

1.一種亞胺培南中間體的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

(1)于-70-0攝氏度下，在有機堿A的存在下，于有機溶劑A中添加化合物Ⅲ和氯磷酸二苯酯，反應得到中間體Ⅳ；

所述化合物Ⅲ和中間體Ⅳ的化學結構式為：

R1為對硝基芐基或對甲氧基芐基；

(2)于-50-0攝氏度下，在有機堿B的存在下，于所述中間體Ⅳ加入半胱胺鹽酸鹽，保溫反應1-2.5h依次經攪拌析晶、抽濾、打漿洗滌和干燥，得所述亞胺培南中間體Ⅰ；

所述亞胺培南中間體Ⅰ的化學結構式為：

2.如權利要求1所述的一種亞胺培南中間體的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑A選自吡咯烷酮類、酰胺類、氯代烷烴類、腈類和醇類的一種或多種；

所述有機堿A和有機堿B選自N,N-二異丙基乙基胺、二異丙基胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、三乙胺和2,6-二甲基吡啶中的一種或多種；

所述有機溶劑A的體積與化合物Ⅲ的重量之間的比值為3-15ml：1g；所述有機堿A與化合物Ⅲ的摩爾比為1-4:1；所述氯磷酸二苯酯與化合物Ⅲ的摩爾比1-2:1。

3.如權利要求1所述的一種亞胺培南中間體的制備方法，其特征在于，于溶劑B中進行攪拌析晶，所述溶劑B選自腈類、醚類、烴類和酯類的一種或多種；以溶劑C進行打漿洗滌，所述溶劑C選自腈類、酮類和酯類的一種或多種。

4.如權利要求3所述的一種亞胺培南中間體的制備方法，其特征在于，所述溶劑B的體積與化合物Ⅲ的重量之間的比值為8-20ml：1g；所述溶劑C的體積與化合物Ⅲ的重量之間的比值為1-10ml：1g；所述半胱胺鹽酸鹽與化合物Ⅲ的摩爾比為1-3:1，所述有機堿B與化合物Ⅲ的摩爾比為1-4:1。

5.一種采用如權利要求1所述的亞胺培南中間體的亞胺培南的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)于-60-10攝氏度下，在有機堿C的存在下，于有機溶劑D中添加所述亞胺培南中間體Ⅰ和亞胺側鏈，反應得到中間體Ⅴ；

所述中間體Ⅴ的化學結構式為：

所述亞胺側鏈的化學結構式為：

R2為芐基、對硝基芐基或對甲氧基芐基；

(2)把所述中間體Ⅴ于萃取劑中分離提純，然后添加有機溶劑E和有機堿D，以酸調節pH至7.0-7.5后，加入氫化劑進行催化氫化反應，反應完成后依次經過濾，有機溶劑F攪拌析晶，抽濾，洗滌，干燥得到亞胺培南一水合物Ⅱ；

所述亞胺培南一水合物Ⅱ的化學結構式為：

6.如權利要求5所述的亞胺培南的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑D選自氯代烷烴類、腈類和醇類的一種或多種；所述有機堿C選自N,N-二異丙基乙基胺、二異丙基胺、三乙胺和吡啶中的一種或多種。

7.如權利要求5所述的亞胺培南的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑D的體積與所述亞胺培南中間體Ⅰ的重量之間的比值為6-20ml：1g；所述有機堿C與所述亞胺培南中間體Ⅰ的摩爾比為1-4:1；所述亞胺側鏈與所述亞胺培南中間體Ⅰ的摩爾比1-3:1。

8.如權利要求5所述的亞胺培南的制備方法，其特征在于，所述有機堿D選自N,N-二異丙基乙基胺、二異丙基胺、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺和N-甲基嗎啉中的一種或多種；

所述有機溶劑E選自乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯和四氫呋喃的一種或多種；

所述有機溶劑F選自丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、正丁醇和四氫呋喃的一種或多種；

所述酸選自丙酸、苯甲酸、醋酸、甲酸和檸檬酸中的一種或多種；

所述氫化劑為鈀碳或鉑碳，：鈀碳或鉑碳中鈀或鉑的含量為0.5～35％。

9.如權利要求5所述的亞胺培南的制備方法，其特征在于，所述催化氫化反應的溫度為0-45℃，時間為10min-6h，壓力為1-2.5kg/cm²。

10.如權利要求5所述的亞胺培南的制備方法，其特征在于，所述溶劑E的體積與亞胺培南中間體Ⅰ的重量之間的比值為5-20ml：1g，所述有機溶劑F的體積與亞胺培南中間體Ⅰ的重量之間的比值為30-80ml：1g，所述有機堿D與亞胺培南中間體Ⅰ的摩爾比為1-4:1；所述酸與亞胺培南中間體Ⅰ的摩爾比為1-4:1。