[發明專利]一種地塞米松磷酸鈉注射劑

有效

• 申請號: 201810486524.4
• 申請日: 2018-05-21
• 公開（公告）號: CN108403628B
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 王璽玫
• 申請（專利權）人: 北京和輿醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/661;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/18;A61K47/36;A61P27/16
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本發明涉及一種地塞米松磷酸鈉注射劑及其制備方法，所述注射劑包含地塞米松磷酸鈉、穩定劑、抗氧劑、金屬離子螯合劑、pH調節劑、粘度調節劑、增溶劑、滲透壓調節劑及注射用水，經溶解后高溫滅菌加工而成，具有一定粘度。本發明的注射劑用作鼓室注射，并具有提高鼓室內藥物吸收，改善突發性耳聾的作用。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含有地塞米松藥物的有一定粘度的注射劑及其制備方法。

背景技術

近年來，糖皮質激素已廣泛用于治療多種內耳疾病，如耳聾、梅尼埃病和急性腦膜炎后迷路炎等。突發性耳聾是一種突然發生的非波動性感音神經性耳聾，其發病急，進展快，可在數分鐘、數小時、或3天內導致患者聽力的突發下降。常見的伴發癥狀主要為耳鳴和眩暈。目前引起突發性耳聾的病因尚未完全明確，主要病因有：內耳微循環病變、特異性感染、免疫因素和精神心理因素等。急性耳聾與突發性耳聾病因相似，但有所不同，急性耳聾伴發癥狀有耳鳴但不伴眩暈，有學者認為急性耳聾的病因主要是中耳病變。目前二者均采用激素治療。激素在突發性耳聾的治療中，有助于中斷病理損傷過程，保護和促進內耳各項功能的恢復。但對于已經發生的不可逆損傷的內耳組織器官的治療效果有限。激素對于病情嚴重的突發性耳聾患者療效明顯，尤其是對中頻和低頻患者恢復較好。國際上已經將糖皮質激素作為突發性耳聾的標準治療方案。

文獻報道，臨床上經鼓室應用最多的是地塞米松和琥珀酸鈉甲潑尼龍(甲強龍)。早在1979年McCabe的研究(Annals of Otology,Rhinology and Laryngology，1979，88(5)：585-589)就證明應用皮質類激素治療自身免疫性感音神經性耳聾能使患者聽力明顯改善。在后續的研究中應用口服地塞米松、肌注地塞米松磷酸鈉注射液、靜脈滴注地塞米松、鼓室內插管滴注地塞米松、鼓室內注射等方式治療突發性耳聾，均有顯著效果。但對內耳疾病的治療，傳統全身給藥模式(口服、靜脈)存在的主要問題：首先是血-迷路屏障的存在使藥物很難在內耳達到治療濃度；其次是全身副作用明顯。但研究證明，地塞米松可以經過鼓膜-鼓室途徑進入內耳(聽力學及言語疾病雜志，2005，13(4)：260-263)，從而為內耳疾病的治療提供了新思路。鼓室內注射用藥量少、靶向性好，藥物在內耳高濃度作用，有效防止藥物全身作用的副作用，用藥較安全。

地塞米松作為一種人工合成的腎上腺皮質激素，對各器官系統具有強大的抗炎作用；且與氫化可的松及其衍生物相比，水鈉潴留副作用最弱而抗炎作用最強。地塞米松生物半衰期為36～54h，為長效糖皮質激素(中國醫學文摘耳鼻咽喉科學，2014，29(5)：280)。局部應用地塞米松，保證高濃度藥量作用于內耳，這可使得在內耳疾病發生不可逆轉變之前挽救聽力損失。

鼓室與內耳由圓窗相隔。圓窗膜(round window membrane，RWM)是位于鼓室與耳蝸之間的一層膜性間隔，其內側是外淋巴(液相)，外側是鼓室腔(氣相)。它在分隔鼓室與耳蝸的同時也是一個潛在的重要給藥通道。中耳腔內的藥物可以通過圓窗膜直接滲透進入內耳外淋巴，從而避開血—迷路屏障(中華耳科學雜志，2014，12(4)：670)。淋巴液的不斷循環、流動有利于藥物在膜、迷路系統擴散。有證據表明，人圓窗膜細胞有類似于半透膜通過途徑的特征。這些組織結構包括外層細胞表面的微絨毛，盡管較少，但這是圓窗膜有吸收能力的指征。還有研究結果表明，經圓窗膜長期連續給藥，圓窗膜的結構顯示正常，無缺陷、疤痕或炎癥改變，細胞耳蝸電圖也顯示沒有內毛細胞損失，外毛細胞缺失也在正常范圍內(Audiol Neurootol，2005，10：53-63)。

本發明的注射劑在粘度調節劑的作用下具有一定的粘度，在該粘度范圍內為可注射的粘性液體。由于鼓室內空間極小，能容納的藥量很少，現有注射劑注射后經咽鼓管流失，極少經內耳吸收發揮作用。由于本發明的注射劑相較于普通注射劑有明顯的粘度，能有效延長藥物在鼓室內的停留時間，增加藥物在內耳的吸收。同時，本發明所選的粘度調節劑可利用其親水性使細胞柔韌，改變細胞形狀，提高組織滲透力，從而增大藥物吸收。

發明內容