[發明專利]葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810477772.2
• 申請日: 2018-05-18
• 公開（公告）號: CN108578705B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 徐蓓華;胡英;夏曉靜;陳維
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥高等專科學校
• 主分類號: A61K47/55
• 分類號: A61K47/55;A61K31/704;A61K47/54;A61K47/52;A61K33/44;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市中原力和專利商標事務所(普通合伙) 44289
• 代理人: 謝芝柏

本發明提供一種葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥，所述葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥由1分子引入酰肼基團的富勒醇通過腙鍵結合1分子阿霉素及通過酰胺鍵結合1分子葉酸形成。本發明還提供一種葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥的制備方法與應用。葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥以水溶性富勒醇為藥物載體，結構中引入小分子酰肼基團，與葉酸通過酰胺鍵相連，與阿霉素通過腙鍵相連形成，到達腫瘤組織后，利用腫瘤細胞膜的葉酸受體介導吞噬，利用細胞內涵體的弱酸性環境使腙鍵解離，釋放出藥物和載體，毒副作用小，能靶向治療且療效好。

【技術領域】

本發明涉及醫藥化工領域，尤其涉及一種葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥及其制備方法與應用。

【背景技術】

阿霉素(Doxorubicin，DOX)，又叫多柔比星、羥基紅比霉素或羥基柔紅霉素。阿霉素是一種抗腫瘤抗生素，可抑制RNA和DNA 的合成，其作用機理主要是DOX嵌入DNA/RNA而抑制核酸的合成，對RNA的抑制作用更強，抗瘤譜較廣，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。臨床上用于治療急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、支氣管肺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、尤文肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌、胃癌、肝癌等。阿霉素為廣譜抗腫瘤藥，對機體可產生廣泛的生物化學效應，具有強烈的細胞毒性作用，對正常組織細胞同樣具有較高的細胞毒性，因此使用阿霉素治療癌癥具有以下副作用與缺點：

1)常見脫發、骨髓抑制、口腔潰瘍、食欲減退、惡心甚或嘔吐；

2)少數患者注射該品后，原先的放射野可出現皮膚發紅或色素沉著；

3)白血病和惡性淋巴瘤患者應用該品時，特別是初次用該品者，可因瘤細胞大量破壞引起高尿酸血癥，而致關節疼痛或腎功能損害；

4)該品具有心臟毒性，可引起遲發性嚴重心力衰竭。

富勒烯是由碳原子形成的一系列籠狀、球形納米分子，可廣泛應用于各種領域，目前富勒烯及其衍生物在藥學領域越來越受到關注，因它們不僅具有抗氧化、抗病毒作用，還具有抗腫瘤和免疫調節作用。例如，一些羥基化C60和C60-丙二酸極易與體內自由基發生反應，被喻為吸收自由基的海綿，可保護細胞免受氧化應激反應所致的損傷。而在高濃度和在紫外光的照射下，C60水溶性衍生物可產生單線態活性氧，引起腫瘤細胞死亡，卻對正常細胞沒有明顯損傷。而在非光照條件下C60也被證明具有抗腫瘤活性及免疫調節性，如中國科學院國家納米科學中心發現富勒醇C(60)O(x)H(y)(10＜y≤x＜50)和羧基化富勒烯具有抑制腫瘤生長和抑制腫瘤轉移的優點，且用量小，毒性低。另有文獻報道，C60富勒醇及其衍生物在體內外均具有抗肝癌細胞的活性，富勒醇C60(OH)X可顯著激活巨噬細胞，并抑制腫瘤的生長。另外，還發現富勒醇C60(OH)20能降低血管生成因子在腫瘤組織中的表達，起到抗腫瘤轉移的作用等。此外，C60分子具有優越的化學可修飾性，由于其結構中的雙鍵可以發生狄爾斯-阿爾德反應(Diels-Alder reaction)，賓格爾(Bingel)反應等，可方便地制備得到一系列衍生物，是藥物設計的理想基體，可以根據需要接上多種基團。

葉酸受體是一種糖基化磷脂酰基醇連接的膜糖蛋白，在大部分惡性腫瘤中都高度表達，如卵巢癌、乳癌、腦癌、肺癌等。葉酸受體在這些組織上比正常組織高100-300倍，它可以與葉酸及其類似物特異性結合，通過介導細胞內吞將其攝入細胞胞漿。將葉酸引入前藥結構中，可以葉酸受體為作用靶點，前藥可被主動靶向攝入腫瘤細胞中，從而提高藥物在腫瘤細胞內的分布。

【發明內容】

為解決現有阿霉素作為廣譜抗腫瘤藥具有毒副作用大的缺點，本發明提供一種毒副作用小、能靶向治療且療效好的葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥、葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥的制備方法及應用。

本發明提供了一種葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥，所述葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥由1分子引入酰肼基團的富勒醇通過腙鍵結合1分子阿霉素及通過酰胺鍵結合1分子葉酸形成，具有如下結構式：