[發明專利]葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810477772.2
• 申請日: 2018-05-18
• 公開（公告）號: CN108578705B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 徐蓓華;胡英;夏曉靜;陳維
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥高等專科學校
• 主分類號: A61K47/55
• 分類號: A61K47/55;A61K31/704;A61K47/54;A61K47/52;A61K33/44;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市中原力和專利商標事務所(普通合伙) 44289
• 代理人: 謝芝柏

1.一種葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥，其特征在于，所述葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥由1分子引入酰肼基團的富勒醇通過腙鍵結合1分子阿霉素及通過酰胺鍵結合1分子葉酸形成，具有如下結構式：

其中，

n為整數，且n＝24～28；

m為整數，且m＝2～6。

2.一種權利要求1所述的葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)在溶劑水中，將富勒醇與草酰二肼發生加成反應生成肼基化富勒醇，所述肼基化富勒醇的結構式如下：

其中，

n為整數，且n＝24～28；

m為整數，且m＝2～6；

(2)以碳二亞胺EDC為催化劑，將葉酸與N-羥基琥珀酰亞胺NHS反應生成葉酸琥珀酰亞胺酯；

(3)將步驟(1)生成的肼基化富勒醇與步驟(2)生成的葉酸琥珀酰亞胺酯通過酰化反應生成葉酸接枝肼基化富勒醇，所述葉酸接枝肼基化富勒醇的結構式如下：

n為整數，且n＝24～28；

m為整數，且m＝2～6；

(4)將阿霉素或鹽酸阿霉素與步驟(3)生成的葉酸接枝肼基化富勒醇通過縮合反應生成葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥。

3.根據權利要求2所述的葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)具體為：將富勒醇溶解于溶劑水中，加入草酰二肼，然后在25～50℃條件下，攪拌反應3～7天，再以水為溶劑進行透析，冷凍干燥后得到黑褐色固體，即肼基化富勒醇。

4.根據權利要求2所述的葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)具體為：將葉酸FA溶于溶劑二甲基亞砜DMSO中，加入N-羥基琥珀酰亞胺NHS和碳二亞胺EDC，惰性氣體保護下，室溫避光條件下反應制得葉酸琥珀酰亞胺酯。

5.根據權利要求2所述的葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)具體為：將所述步驟(1)制得的肼基化富勒醇溶于水和二甲基亞砜DMSO組成的混合溶劑中，加入步驟(2)制得的葉酸琥珀酰亞胺酯，室溫避光條件下，攪拌反應4～8小時制得葉酸接枝肼基化富勒醇，所述肼基化富勒醇與所述葉酸琥珀酰亞胺酯的物質的量之比為1：1。

6.根據權利要求2所述的葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)具體為：將阿霉素溶于溶劑二甲基亞砜DMSO中，加入至步驟(3)制得的葉酸接枝肼基化富勒醇中，室溫避光條件下，攪拌反應3～4天，然后加入甲醇或乙醇，析出沉淀抽濾得到紅褐色固體，即葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥，所述阿霉素與所述葉酸接枝肼基化富勒醇的物質的量之比為(1～1.3)：1。

7.根據權利要求2所述的葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)具體為：將鹽酸阿霉素加入至步驟(3)制得的葉酸接枝肼基化富勒醇中，室溫避光條件下，攪拌反應3～4天，然后加入甲醇或乙醇，析出沉淀抽濾得到紅褐色固體，即葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥，所述阿霉素與所述葉酸接枝肼基化富勒醇的物質的量之比為(1～1.3)：1。

8.一種權利要求1所述的葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)在溶劑水中，將富勒醇與草酰二肼發生加成反應生成肼基化富勒醇，所述肼基化富勒醇的結構式如下：

其中，

n為整數，且n＝24～28；

m為整數，且m＝2～6；

(2)將阿霉素與步驟(1)生成的肼基化富勒醇通過縮合反應得到富勒醇載阿霉素前藥；

其中，

n為整數，且n＝24～28；

m為整數，且m＝2～6；

(3)以碳二亞胺EDC為催化劑，將葉酸與N-羥基琥珀酰亞胺NHS反應生成葉酸琥珀酰亞胺酯；

(4)將步驟(2)生成的富勒醇載阿霉素前藥與步驟(3)生成的葉酸琥珀酰亞胺酯通過酰化反應生成葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥。

9.一種基于權利要求1至8任一項所述的葉酸接枝富勒醇載阿霉素前藥在制備抗腫瘤藥物中的應用。