[發明專利]一種藥物中基因毒性雜質硫酸二異丙酯的檢測方法

有效

• 申請號: 201810477629.3
• 申請日: 2018-05-18
• 公開（公告）號: CN108693286B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 曾瑜;劉瑞;賴華杰;陳曉丹;馬倩;靳燾
• 申請（專利權）人: 中科廣化（重慶）新材料研究院有限公司;廣州中科檢測技術服務有限公司;中科院廣州化學有限公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 黃瑩

本發明公開了一種藥物中基因毒性雜質硫酸二異丙酯的檢測方法，將百里酚類藥物原料溶解提取并高速離心分離后得到上清液，通過三重串聯四級桿高效液相色譜?質譜聯用儀分析，從而檢測出百里酚類藥物原料中基因毒性雜質硫酸二異丙酯的含量。通過本發明的檢測方法，硫酸二異丙酯的回收率在90％～110％之間，標準偏差(RSD)為2.33％，檢出限為1.74μg/kg，定量限為5.81μg/kg，說明方法檢出限低、回收率高、靈敏度高、重復性好，可用于包括難氣化藥物在內的藥物原料中基因毒性雜質硫酸二異丙酯的檢測。

技術領域

本發明屬于分析測試領域，特別涉及一種藥物中基因毒性雜質硫酸二異丙酯的檢測方法。

背景技術

目前針對藥物原料中硫酸二異丙酯雜質含量的分析方法比較少，而且藥物原料本身基質復雜，沸點高，尤其是一些難汽化的藥物，現有技術中的氣相色譜法或者氣質聯用法對于難氣化的藥物原料并不適用，因為難氣化的藥物原料會滯留在進樣口、污染離子源，甚至堵塞分流管口而導致損壞儀器；其次現有技術報道的氣相色譜法檢出限較高。

百里酚的化學名稱是2-異丙基-5-甲基苯酚，又名麝香草酚、百里香酚、麝香草腦。常溫下，百里酚呈無色半透明結晶狀，具有特殊的香味。百里酚是我國允許添加的食用型香精，主要用于配制止咳糖漿、椒樣薄荷、膠姆糖、柑橘等型香精。百里酚具有很強的殺菌作用，常用于口腔、咽喉的消毒殺菌，百里酚的殺菌效果比苯酚強，并且低毒，能促進氣管纖毛運動，有利于氣管粘液的分泌，具有祛痰的功效，對皮膚癬菌病、放射菌病及耳炎都具有一定的滅殺作用，因此可用于治療氣管炎、百日咳等疾病。除此之外，百里酚還能用作除螨劑、驅蛔蟲劑、指示劑、防腐劑等。百里酚的一種常用合成法是以間甲酚和異丙醇為原料，濃硫酸為催化劑，經過傅氏烷基化反應制得。然而濃硫酸和異丙醇易發生化學反應生成硫酸二異丙酯。硫酸二異丙酯因其結構中具有硫酸酯結構單元，具有潛在的基因毒性，在世界衛生組織國際癌癥研究機構公布的致癌物清單中硫酸二異丙酯被列為2B類致癌物。

藥物原料基質復雜，特別是沸點高難以氣化的性質進一步加大了藥物雜質含量測定的難度，因此需要建立一種高效靈敏，回收率高，檢出限低的處理和分析方法，用于定性定量的檢測難氣化藥物原料(如百里酚)中痕量硫酸二異丙酯的含量。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供一種藥物中基因毒性雜質硫酸二異丙酯的檢測方法。所述的檢測方法采用溶劑萃取和三重串聯四級桿液質聯用儀(LC-MS/MS)定性定量測定藥物原料中硫酸二異丙酯含量，實現了藥物中硫酸二異丙酯的快速、高靈敏度、低成本檢測，而本發明的檢測方法同樣適用于難氣化藥物原料(如百里酚類藥物)，高效靈敏，回收率高，檢出限低。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種藥物中硫酸二異丙酯的檢測方法，包括如下步驟：

(1)提取

在藥物樣品中加入甲醇提取，高速離心后取上清液，過微孔濾膜，得到待測樣品溶液；

(2)標準工作溶液的配制

精密稱取硫酸二異丙酯標準品，配制得到硫酸二異丙酯標準儲備液和標準對照品溶液，然后配制得到梯度濃度的標準工作溶液；

(3)高效液相色譜-質譜聯用儀檢測(LC-MS/MS)分析

通過高效液相色譜-串聯質譜聯用儀測定步驟(2)中各梯度濃度的標準工作溶液，以目標化合物定量離子對峰面積(Y)及硫酸二異丙酯工作溶液濃度(x)建立標準工作曲線；在相同條件下測定步驟(1)得到的待測樣品溶液，通過標準工作曲線計算待測樣品溶液硫酸二異丙酯的濃度，從而計算得到藥物樣品中硫酸二異丙酯的含量。

所述的藥物優選為難氣化的藥物，進一步優選為百里酚。

步驟(1)中所述的提取的具體操作為：加入甲醇后渦旋振蕩。