[發(fā)明專(zhuān)利]一種同時(shí)檢測(cè)他汀側(cè)鏈及其異構(gòu)體雜質(zhì)的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810477427.9
• 申請(qǐng)日: 2018-05-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108732269B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張蓉;曹杰永;汪吳林
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 合肥合源藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): G01N30/02
• 分類(lèi)號(hào): G01N30/02
• 代理公司: 合肥市浩智運(yùn)專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 34124
• 代理人: 王亞洲

本發(fā)明提供了一種同時(shí)檢測(cè)他汀側(cè)鏈及其異構(gòu)體雜質(zhì)的方法，步驟包括：1)取他汀側(cè)鏈及其異構(gòu)加入溶劑配置系統(tǒng)適用性溶液；2)取待測(cè)他汀側(cè)鏈樣品加入溶劑稀釋配置供試品溶液；3)取所述系統(tǒng)適用性溶液和所述供試品溶液注入氣相色譜儀中，記錄譜圖；所述待測(cè)樣品為其中R₁為CH₂OH，CHO，CN，CH₂CH₂NH₂，CH₂CH₂Cl中的一種；R₂為C₁?C₄烷基中的一種；R₃為C₁?C₄烷基中的一種；R₄為C₁?C₄烷基中的一種。本發(fā)明提供的一種同時(shí)檢測(cè)他汀側(cè)鏈及其異構(gòu)體雜質(zhì)的方法，能有效分離檢測(cè)他汀側(cè)鏈及其異構(gòu)體，靈敏度高準(zhǔn)，準(zhǔn)確、快速。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)分析領(lǐng)域，具體涉及一種同時(shí)檢測(cè)他汀側(cè)鏈及其異構(gòu)體雜質(zhì)的方法。

背景技術(shù)

他汀類(lèi)藥物即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑，其本身或代謝物結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，因此可于膽固醇合成的早期階段競(jìng)爭(zhēng)性的抑制HMG-CoA還原酶的活性，而他汀類(lèi)藥物對(duì)此酶的親和力比HMG-CoA強(qiáng)10000倍，從而使內(nèi)源性膽固醇的合成減少，降低血漿中總膽固醇的水平。肝臟是內(nèi)源性膽固醇合成的主要場(chǎng)所，由于肝細(xì)胞合成膽固醇減少而阻礙了極低密度脂蛋白的合成和釋放；同時(shí)，通過(guò)自身調(diào)節(jié)機(jī)制，代償性的增加了肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白受體的數(shù)目、活性以及與低密度脂蛋白的親和力，使血漿中大量的低密度脂蛋白被攝取，經(jīng)代謝排出體外，進(jìn)一步降低了血漿低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇水平。大量臨床證據(jù)表明他汀類(lèi)藥物可大幅度降血脂，采用他汀類(lèi)藥物治療臨床獲益顯著：(1)減少主要冠脈事件；(2)減少冠心病死亡率；(3)減少PCI/CABG需求；(4)減少中風(fēng)；(5)減少總死亡率。

自從1976年第一個(gè)他汀類(lèi)藥物——美伐他汀在霉菌培養(yǎng)液中被分離，他汀類(lèi)藥物已發(fā)展至第三代。第一代用發(fā)酵法得到，包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀；第二代為人工合成的消旋體，代表藥物為氟伐他??；第三代為人工合成的對(duì)映體，有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。他汀類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)可分為3個(gè)部分：一個(gè)與酶的底物HMG-CoA中HMG結(jié)構(gòu)類(lèi)似的的β，δ-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)，即側(cè)鏈；一個(gè)與酶變構(gòu)后產(chǎn)生的疏水性淺溝相結(jié)合的疏水性剛性平面結(jié)構(gòu)，即主環(huán)；以及兩者之間的連接部分。

他汀的合成一般采用主環(huán)加側(cè)鏈的對(duì)接匯聚合成路線(xiàn)，CN102311376A公開(kāi)了一種阿托伐他汀鈣的制備工藝，第一步，在正庚烷、四氫呋喃、甲苯組成的混合溶劑中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與特戊酸反應(yīng)；第二步，再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺，升溫反應(yīng)。CN1687087公開(kāi)了瑞舒伐他汀及其中間體的制備方法，該方法通過(guò)將側(cè)鏈醛化合物與三苯基磷葉里德試劑化合物進(jìn)行關(guān)鍵的縮合反應(yīng)，高產(chǎn)率地制備得到瑞舒伐他汀化合物。因此，側(cè)鏈的構(gòu)型直接影響成品的構(gòu)型。側(cè)鏈的合成方法在專(zhuān)利文獻(xiàn)中被公開(kāi)，CN1876644A公開(kāi)了一種(4R-cis)-6-甲?；?2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯的合成方法；CN102180862A公開(kāi)了一種(4R-cis)-6-取代-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法；CN105132477A公開(kāi)了一種(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸異丙酯的制備方法；CN105503816A公開(kāi)了一種固體(4R-cis)-6-甲?；?2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法。但是如何對(duì)側(cè)鏈的異構(gòu)體構(gòu)型進(jìn)行分離檢測(cè)，尚無(wú)報(bào)道。