[發明專利]一種固態球磨合成索拉非尼的方法

有效

• 申請號: 201810476691.0
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108794392B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發明（設計）人: 欒立標;趙敏
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 王玉

本發明涉及一種固態球磨合成索拉非尼的方法。該法以化合物4?(4?氨基苯氧基)?N?甲基吡啶?2?甲酰胺和化合物4?氯?3?三氟甲基異氰酸酯為原料，或以化合物4?氯?3?三氟甲基苯胺、化合物N，N′?羰基二咪唑和化合物4?(4?氨基苯氧基)?N?甲基吡啶?2?甲酰胺為原料，在少量液體(和堿)催化下，在球磨機中固態球磨合成索拉非尼。本發明的主要創新點在于首次在球磨機中固態球磨合成索拉非尼，與原有液體溶劑中合成索拉非尼的方法相比，本發明方法具有反應速度快，無粉塵外溢，反應可控性好，操作簡單、反應收率高、污染少、可行性強等優點。

技術領域

本發明涉及索拉非尼的制備技術領域，具體涉及一種固態球磨合成索拉非尼的方法。

背景技術

索拉非尼是一種新穎的二芳基縮脲，化學名為4-{4-[({[4氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式為C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，分子量為464.83，結構式為式I。

索拉非尼是一種多靶點的靶向治療藥物，具有雙重抗腫瘤作用：既可以通過抑制RAF-1和B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，從而阻斷RAF/MEK/ERK信號傳導通路，抑制腫瘤細胞的增殖，還可以通過抑制血管內皮生長因子受體VEGFR和PDGFR的酪氨酸激酶活性，從而阻斷腫瘤新生血管的形成及切斷腫瘤細胞的營養供應而達到遏制腫瘤生長的目的。

目前索拉非尼的主要合成方法有兩種，一種方法是用4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯與4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺縮合制得索拉非尼(US 7235576)。另一種方法是用4-氯-3-三氟甲基苯胺與N，N′-羰基二咪唑(CDI)反應，生成活性中間體N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺，該中間體與4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺反應得最終產品索拉非尼(US 7235576)。文獻報道合成過程中通常都是用二氯甲烷等有機溶劑在液相中反應，二氯甲烷等有機試劑極易對環境造成污染，且反應亦有費時、費溶劑、工業化生產存在高風險、高危險等缺點。

球磨機中化合物固態球磨反應是一種新型的非液相反應，已被應用于許多有機反應中。由于其可以有效避免使用有毒試劑所帶來的危險性，同時可以使反應物料充分均勻的混合，增加反應物的接觸面和頻率，加快反應速率而受到廣泛關注。另外，因為幾乎不使用溶劑，反應相對安全、清潔且效率高、操作簡單，反應條件溫和，無粉塵外溢，球磨機中固態球磨合成方法可以說是一種符合“綠色化學”原則的合成方法。球磨機中固態球磨合成方法的核心技術是催化劑的應用，以控制合成反應性，催化劑不僅有固體催化劑，也有用少量液體來催化加速反應。目前固態球磨合成索拉非尼的方法至今沒有報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種球磨機中固態球磨進行索拉非尼合成的方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案為：

一種固態球磨合成索拉非尼的方法，所述方法為：(1)以4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯(化合物II)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物III)為原料，在少量液體催化下在球磨機中進行固態球磨反應。球磨結束后，用溶劑溶解后濃縮，純化得到索拉非尼(化合物I)；(2)以4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物IV)和N，N′-羰基二咪唑(化合物V)為原料，在少量液體催化下球磨反應得中間體N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺(化合物VI)；化合物VI與化合物III，在少量液體和堿存在下在球磨機中進行球磨反應，球磨結束后，用溶劑溶解濃縮后純化得到索拉非尼(化合物I)。

本發明的合成路線為：

路線一：

路線二：