[發(fā)明專(zhuān)利]一種固態(tài)球磨合成索拉非尼的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810476691.0
• 申請(qǐng)日: 2018-05-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108794392B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-08-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 欒立標(biāo);趙敏
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D213/81
• 分類(lèi)號(hào): C07D213/81
• 代理公司: 南京縱橫知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 王玉

1.一種固態(tài)球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于，合成路線分為兩種：

(1)以4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯(化合物II)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物III)為原料，在少量液體催化下在球磨機(jī)中進(jìn)行固態(tài)球磨反應(yīng)；球磨結(jié)束后，用溶劑溶解后濃縮，純化得到索拉非尼(化合物I)；

(2)以4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物IV)和N,N'-羰基二咪唑(化合物V)為原料，在少量液體催化下在球磨機(jī)中球磨反應(yīng)得中間體N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺(化合物VI)；化合物VI與化合物III，在少量液體和堿存在下在球磨機(jī)中進(jìn)行球磨反應(yīng)，球磨結(jié)束后，用溶劑溶解濃縮后純化得到索拉非尼(化合物I)；

用于催化加速反應(yīng)的少量液體選自乙腈、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或幾種混合物，用量0.01～1μl/mg固體化合物；用于催化反應(yīng)的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀中一種或幾種混合物，化合物III與堿的摩爾比為1:1～1:2；

化合物I、II、III、IV、V、VI的結(jié)構(gòu)式如下所示：

2.如權(quán)利要求1所述的固態(tài)球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：化合物II和化合物III的摩爾比為1:1～1:1.05；化合物IV和化合物V的摩爾比為1:1～1:2；化合物VI和化合物III的摩爾比為1:1～1:1.05。

3.如權(quán)利要求1所述的固態(tài)球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：所述的球磨反應(yīng)所用的球體材質(zhì)選自不銹鋼、瑪瑙或二氧化鋯中一種或幾種，研磨球直徑為3mm～40mm。

4.如權(quán)利要求1所述的固態(tài)球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：球磨反應(yīng)時(shí)間為2～8小時(shí)；球磨轉(zhuǎn)速為300～500轉(zhuǎn)/分鐘。

5.如權(quán)利要求1所述的固態(tài)球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：合成路線(2)中，球磨反應(yīng)得到中間體化合物VI后處理采用加水劇烈攪拌，抽濾，干燥。

6.如權(quán)利要求1所述的固態(tài)球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：所述球磨反應(yīng)結(jié)束后，用于溶解產(chǎn)物的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醇、丙酮中一種或幾種。