[發明專利]靶向腎型谷氨酰胺酶變構位點的化合物及應用

在審

• 申請號: 201810476160.1
• 申請日: 2018-05-17
• 公開（公告）號: CN110396089A
• 公開（公告）日: 2019-11-01
• 發明（設計）人: 阮奔放;阮健昵福
• 申請（專利權）人: 杭州健昵福生物科技有限公司
• 主分類號: C07D421/14
• 分類號: C07D421/14;C07D345/00;C07D495/04;C07D519/00;C07D231/12;C07D231/56;C07D249/06;C07D209/48;C07D257/04;C07D237/08;C07D237/20;C07D215/233;C0
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本發明涉及生物醫藥及應用領域，公開了一種靶向腎型谷氨酰胺酶變構位點的抑制劑化合物，包括以下通式，其中X1、X2分別表示碳原子或者硒原子；n表示包括1?3個碳原子的鏈烴或者分子鍵；m表示包括1?3個碳原子的鏈烴或者分子鍵；N或者M分別為碳原子，或獨立地帶有一個任意取代基；A、B分別獨立地表示芳香環結構；所述芳香環結構包括包含有1?2個環的五元和/或六元芳香環或者芳香雜環；R1、R2表示至少一個分別和A相連接的相同或者不相同的任意取代基、生物活性取代基或者氫原子。本發明的優點在于，化合物能夠靶向腎型谷氨酰胺酶變構位點，從而獲得抑制腫瘤細胞的效果，具有較高的應用價值。

技術領域

本發明涉及生物醫藥及應用領域，特別涉及一種靶向腎型谷氨酰胺酶變構位點的化合物，以及包含有該種化合物的混合物在生物醫療領域的應用。

背景技術

腫瘤細胞基因突變，可造成葡萄糖有氧糖代謝途徑的明顯改變，即Warburg 效應：葡萄糖代謝增加200倍，但產物乳酸被排出體外，不能進入線粒體三羧酸循環，則谷氨酰胺成為腫瘤細胞線粒體產生能量所依賴的原料，而谷氨酰胺酶是谷氨酰胺進入線粒體三羧酸循環必不可少的酶。谷氨酰胺缺乏或谷氨酰胺酶的抑制均能抑制腫瘤細胞的生長。

谷氨酰胺酶在細胞代謝中十分重要，尤其是在癌細胞中。哺乳動物體內含有兩個不同的基因編碼谷氨酰胺酶：GLS1和GLS2。二者的蛋白結構、動力學特征以及涉及的調節機制均不相同。GLS1基因位于2號染色體，編碼的是腎型同工酶。GLS2基因位于12號染色體，編碼的是肝型同工酶。現已發現3種GLS1 變異體：典型的剪接變異體1(KGA)；被截去頂端、無催化作用的剪接變異體2；一個引申的剪接變異體3(GAC)。GAC與KGA具有相同的N端，不同的C末端。GLS1的變異體GAC在許多原發性腫瘤和腫瘤細胞系中都有強烈的表達，而GLS2在腫瘤細胞中的表達則是相對有限的。另一方面，在中樞神經系統中， GLS1代謝維持細胞內酸堿平衡同時產生的谷氨酸作為興奮性神經遞質，其在正常和病理腦中的作用必需的^[68]。GLS1敲除的小鼠死于神經元谷氨酸信號傳輸的損傷。腸道上皮細胞中，KGA催化谷氨酰胺分解代謝作為呼吸作用能量與物質的主要來源。

因此，合成一種可以對上述的KGA具有抑制作用的化合物，將可以對相應的腫瘤細胞起到抑制作用，并預期具有較小的生物毒性。

發明內容

本發明針對現有技術中缺少高效靶向KGA的化合物的缺點，提供了一種靶向腎型谷氨酰胺酶變構位點的化合物，不僅能夠起到抑制腫瘤的效果，且具有低毒或者無毒特點。

為實現上述目的，本發明可采取下述技術方案：

靶向腎型谷氨酰胺酶變構位點的化合物包括以下通式I：

其中，X1、X2分別表示碳原子或者硒原子；

n表示0-3；m表示0-3，但若n或者m為0時，則得到的化合物的效果相對而言較差；N或者M分別獨立地帶有至少一個任意取代基，進一步地， N或者M上的任意取代基可以選自甲基、環丙基、亞胺或者酰胺。

于本申請中，(N)n、(M)m表示n個N或者m個M組成的長鏈，若n、 m為0，則表示(N)n、(M)m僅為化學鍵。

于本申請中[]表示其中的內容是可以選擇的。

A或者B為以下任一的通式：

其中，R2、R3或者R4分別獨立的選自芳香類雜環，取代烷基，酰胺，醚，脂類，鹵素，硅烷類，硫醚，胺類，磷酸基團，亞砜類，磺酰基；

其中，上述通式中的部分表示該通式和通式I的連接的部分或者化學鍵。

進一步地，作為另一個可選的方案，當A或B分別獨立地選自噻二唑、硒二唑、硒啉、噠嗪；X1、X2分別表示硒原子。