[發(fā)明專利]一種基于硫化銅-金屬有機(jī)框架材料的槲皮素載藥系統(tǒng)

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810475382.1
• 申請(qǐng)日: 2018-05-17
• 公開（公告）號(hào): CN108524935B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 欒玉霞;蔣偉;李鐘號(hào)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K31/352;A61K9/19;A61K47/62;A61K47/54;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 王志坤

本發(fā)明公開了一種一種基于硫化銅?金屬有機(jī)框架材料的槲皮素載藥系統(tǒng)，通過在光熱制劑硫化銅納米粒(CuS NPs)表面生成金屬有機(jī)框架沸石咪唑酯骨架材料(ZIF?8)，得到CuS@ZIF?8載體，將槲皮素吸附入載體，然后再通過穩(wěn)定劑和靶向劑FA?BSA的修飾，即可形成具有靶向主動(dòng)作用和pH響應(yīng)性納米遞送系統(tǒng)(FA?BSA/CuS@ZIF?8)；本發(fā)明改善了槲皮素的水溶性和化學(xué)穩(wěn)定性，還可以發(fā)揮光療化療聯(lián)合治療腫瘤的良好療效，同時(shí)在腫瘤微環(huán)境的低pH條件下更快釋放，也增強(qiáng)了藥物制劑的腫瘤細(xì)胞攝取量，對(duì)正常細(xì)胞毒性低，生物相容性較好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種基于硫化銅納米粒的金屬有機(jī)框架材料的槲皮素載藥體系的制備、表征及抗腫瘤效果的體外評(píng)價(jià)。

背景技術(shù)

癌癥是現(xiàn)今社會(huì)威脅人類生命健康的一大殺手，且近年來其發(fā)病率和死亡率逐年增加。在各種治療手段中，化療是通過使用化學(xué)藥物通過不同的作用機(jī)制例如干擾DNA復(fù)制來達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞増殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡的手段，是最有效的方法之一。然而，大多數(shù)抗癌藥物在臨床上都有嚴(yán)重的毒副作用，如皮膚黏膜反應(yīng)和脫發(fā)，以及對(duì)各臟器的毒副反應(yīng)等。因此，迫切需要尋找和開發(fā)新的抗癌藥物。

槲皮素(Quercitrin,3,5,7,30,40-五羥基黃酮)是一種植源性黃酮類化合物，廣泛存在于中草藥和食物中。近年研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過調(diào)節(jié)抑癌基因表達(dá)、阻斷細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻滯侵襲及轉(zhuǎn)移等多種途徑發(fā)揮化學(xué)預(yù)防和抗腫瘤作用，國(guó)外I和II期臨床試驗(yàn)證實(shí)槲皮素可抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡,如白血病細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞等。槲皮素是目前已知最強(qiáng)的中藥抗癌有效成分之一，相比于傳統(tǒng)的化療制劑，有著良好的生物安全性，即使高濃度的槲皮素也不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生明顯的毒性。因此槲皮素是一個(gè)具有廣泛的應(yīng)用前景和開發(fā)價(jià)值的化學(xué)預(yù)防與治療癌癥藥物。然而，由于槲皮素水溶性差、吸收和穩(wěn)定性差，導(dǎo)致其生物利用度很低，限制了其在臨床上的應(yīng)用，近年來有學(xué)者嘗試將槲皮素制成不同劑型如膠束、聚合物納米粒、固體脂質(zhì)體來解決上述問題，但是載藥量都很低，如固體脂質(zhì)體載藥量為1.7％，膠束載藥量為1-4％，納米粒載藥量為2.87％；專利CN201510359739.6一種槲皮素納米粒及其制備方法，公開一種槲皮素納米粒，其載藥量高，但緩釋效果差，36h釋放80％。因而，迫切需要開發(fā)能夠在水溶液中穩(wěn)定存在，還可以增大緩釋作用的高效載藥系統(tǒng)來遞送槲皮素。

金屬-有機(jī)框架材料(MOFs)是由不同連接數(shù)的有機(jī)配體(聯(lián)接橋)和金屬離子結(jié)點(diǎn)組合而成的具有周期性網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)多孔材料。由于該材料具有高孔隙率、低密度、比表面積大、孔道規(guī)則、孔徑可調(diào)以及拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)多樣性等優(yōu)點(diǎn)，近年來迅速發(fā)展，受到了廣泛關(guān)注和研究。但是由于MOF材料自身結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性以及不同藥物分子結(jié)構(gòu)的特異性，目前已知的可被MOF材料包載的藥物種類非常有限。

光熱治療(photothermal therapy,PTT)憑借其局部、高效、副作用小等優(yōu)勢(shì)迅速成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。其原理是利用富集在腫瘤部位的光熱試劑在近紅外光激發(fā)下,利用其光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)產(chǎn)生熱量，可使腫瘤局部溫度升高從而實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

牛血清白蛋白(BSA)由于其表面上的疏水性和親水性貼劑而對(duì)固體表面具有良好的粘附性而作為穩(wěn)定劑或還原劑，研究表明，槲皮素可以通過疏水相互作用和氫鍵與BSA結(jié)合。葉酸(FA)是一種廣泛應(yīng)用的靶向配體，可通過與腫瘤細(xì)胞上過表達(dá)的葉酸受體的作用特異性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的攝取。葉酸與牛血清蛋白的結(jié)合物(FA-BSA)被廣泛的應(yīng)用于納米粒的構(gòu)建。目前，還沒有被MOF材料包載的槲皮素靶向藥物遞送系統(tǒng)公開。

發(fā)明內(nèi)容