[發(fā)明專利]一種鏈霉素硫酸鈣緩釋制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810466216.5
• 申請日: 2018-05-16
• 公開（公告）號: CN108578371B
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳勇忠;衛(wèi)秀洋;翁少煌
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍南京軍區(qū)福州總院四七六醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/02;A61K31/7036;A61K38/01;A61K31/715;A61P19/08;A61P31/06
• 代理公司: 北京易捷勝知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11613
• 代理人: 黃駿鵬

本發(fā)明屬于緩釋藥物領(lǐng)域，具體涉及一種鏈霉素硫酸鈣緩釋制劑，包括以下重量份的組分，0.5～9份硫酸鏈霉素，2.6～21份硫酸鈣，1～9份滅菌注射用水，還可以包括2.6～5重量份糖胺多糖和2.6～5重量份骨肽。制劑為直徑≤4mm的顆粒，由內(nèi)至外為依次緊密連接的內(nèi)釋層、中釋層和外釋層。本發(fā)明鏈霉素硫酸鈣緩釋制劑為低溫制備，效果更好。本發(fā)明將硫酸鏈霉素與硫酸鈣結(jié)合形成給藥系統(tǒng)，代替現(xiàn)有肌注給藥方式，多層的設(shè)計(jì)，特別是在抗骨結(jié)核早期強(qiáng)化治療的過程中，依次釋放骨肽和糖胺多糖，促進(jìn)骨骼快速修復(fù)的有益效果，解決局部藥物濃度過低、細(xì)菌耐藥，飲食營養(yǎng)補(bǔ)充的不足或過慢，或肌肉注射等方式帶來的痛苦和不便的問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于緩釋藥物領(lǐng)域，具體涉及一種鏈霉素硫酸鈣緩釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

結(jié)核病大多發(fā)生于肺部，但也可發(fā)生于人體任何器官。約50％骨結(jié)核患者合并肺結(jié)核，結(jié)核菌核首先發(fā)生在肺部，在肺部感染后，通過血液的傳播可以到全身很多系統(tǒng)去，可以導(dǎo)致骨骼系統(tǒng)結(jié)核、泌尿系統(tǒng)結(jié)核、消化系統(tǒng)結(jié)核等。這種情況下，骨結(jié)核不是單純的病變，是全身疾病在局部的表現(xiàn)。骨結(jié)核患者也可以沒有肺結(jié)核病史，屬于結(jié)核菌的隱匿性感染。骨關(guān)節(jié)結(jié)核是最常見的肺外結(jié)核病之一，近年來結(jié)核病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。骨關(guān)節(jié)結(jié)核如果診治不及時或不規(guī)范，極易造成關(guān)節(jié)毀損或累及椎管，壓迫脊髓神經(jīng)，造成癱瘓。

硫酸鏈霉素是一種氨基糖苷類抗生素，對結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的抗菌作用。一般給藥方式有口服、肌注射，而硫酸鏈霉素口服不能吸收，但肌注吸收良好，主要分布于細(xì)胞外液中，可到達(dá)結(jié)核性膿腫、干酪樣組織及滲出液中，對細(xì)胞外的結(jié)核桿菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，是一線抗結(jié)核藥物，廣泛應(yīng)用于臨床。

鏈霉素的肌注給藥方式具有以下弊端：①由于抗結(jié)核的特殊性，鏈霉素往往需要連續(xù)肌肉注射長達(dá)3個月，很多患者難以堅(jiān)持；②長期肌肉注射易引起注射部位感染、硬結(jié)、肌肉攣縮等并發(fā)癥，迫使治療中斷；③長期應(yīng)用鏈霉素可導(dǎo)致腎毒性和耳毒性，這種毒性與鏈霉素的血藥濃度密切相關(guān)。一旦出現(xiàn)腎毒性和/ 或耳毒性，必須暫停使用鏈霉素，從而影響結(jié)核治療效果。

目前結(jié)核手術(shù)，特別是骨結(jié)核手術(shù)通常是在清除結(jié)核病灶后進(jìn)一步在創(chuàng)面撒上硫酸鏈霉素粉劑，但是這種給藥方式具有以下缺點(diǎn)：①病灶清除術(shù)后早期創(chuàng)面組織處于水腫滲出期和滲血，大部分的鏈霉素隨滲出液及血液溶解，通過引流管排出體外，而在引流管拔除后病灶創(chuàng)面組織轉(zhuǎn)為吸收期后鏈霉素將被吸收入血分布于全身，局部藥物濃度降低，有效藥物濃度維持時間不夠長；②如果病灶內(nèi)一次給予過量的藥物，雖然可以提高藥物在局部濃度和有效作用時間,但過量藥物吸收入血后血藥濃度過高將增加其不良反應(yīng)的發(fā)生率。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種鏈霉素硫酸鈣緩釋制劑，將硫酸鏈霉素與硫酸鈣結(jié)合形成給藥系統(tǒng)，代替現(xiàn)有技術(shù)肌注給藥的方式，在手術(shù)中置于結(jié)核患處，如骨髓內(nèi)，硫酸鈣為骨架載體，將硫酸鏈霉素富集并緩慢釋放，發(fā)揮長時間、持續(xù)、有效的藥物濃度達(dá)到治療結(jié)核，特別是骨結(jié)核的目的。硫酸鈣骨架的逐漸降解，鈣離子被吸收，作為營養(yǎng)物質(zhì)，特別是促進(jìn)骨缺損位置的修復(fù)，無副作用。

本發(fā)明另一個目的是提供鏈霉素硫酸鈣緩釋顆粒的制備方法。

本發(fā)明技術(shù)方案是：

一種鏈霉素硫酸鈣緩釋制劑，包括以下重量份的組分，0.5～9份硫酸鏈霉素，2.6～21份硫酸鈣，1～9份滅菌注射用水。

在本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案中，鏈霉素硫酸鈣緩釋制劑，包括以下重量份的組分，0.5～3份硫酸鏈霉素，2.6～7份硫酸鈣，1～3份滅菌注射用水。

在本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案中，鏈霉素硫酸鈣緩釋制劑，還包括2.6～5重量份糖胺多糖和2.6～5重量份骨肽。

在本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案中，鏈霉素硫酸鈣緩釋制劑，為直徑≤4mm的顆粒。