[發明專利]一種(1S，4S)-N-（4-羥基四氫萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的純化工藝

有效

• 申請號: 201810459383.7
• 申請日: 2018-05-15
• 公開（公告）號: CN108707086B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發明（設計）人: 錢王科;張三豐;貢科斌;馮愛軍;俞真益;王紅燕;鄭文瑾
• 申請（專利權）人: 浙江華貝藥業有限責任公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C233/23;C07C231/24
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 朱瑩瑩

本發明公開了一種（1S，4S）?N?（4?羥基?1，2，3，4?四氫萘?1?基）叔丁氧基碳酰胺的純化工藝：化合物2在氫氧化鈉和水的作用下脫除三氟乙?；玫降幕衔?與二碳酸二叔丁酯反應生成化合物1；反應結束后，分液，濃縮有機相；濃縮物重結晶得到化合物1。兩步反應總收率達到90.0%以上，化合物1純度達到99.0%以上。本發明的純化方法，化合物3合成后無需過柱，不需經過甲醇洗滌與氨氣甲醇溶液淋洗，以及有機溶劑超聲，化合物1制備時也不需要采用柱層析純化，簡化了步驟，縮短制備周期，同時減少了廢水的產生，有利于環保，節省了成本，提高生產效率，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，具體地說是一種（1S，4S）-N-（4-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的純化工藝。

背景技術

MOR是內源性腦啡肽和嗎啡等阿片類鎮痛藥物的作用靶點，專利WO2017/063509報道的一種氧雜環類衍生物（通式1）是MOR的受體激動劑，本化合物（1S，4S）-N-（4-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺（化合物1）是氧雜環類衍生物（通式1）的重要結構片段之一。其結構式如下所示：

專利（WO 2013/83206、US 2013/150343）報道了化合物1的制備方法：以化合物2為原料，甲醇作溶劑，用氫氧化鈉水溶液脫除三氟乙?；^柱，甲醇洗滌，氨氣甲醇溶液淋洗，濃縮得到的固體用二氯甲烷超聲打漿，固體烘干得化合物3，化合物3和二碳酸二叔丁酯（(Boc)₂O）反應，過柱純化得到化合物1。

反應路線如下：

應用上述路線制備化合物1存在如下問題：化合物3合成后處理采用過特殊柱子，甲醇洗滌，氨氣甲醇溶液淋洗，有機溶劑超聲，化合物1制備時也采用柱層析純化。整個制備過程后處理操作繁瑣、合成效率低、制造成本高、產生大量廢棄物，不利于工業化生產。

因此，尋找一種操作簡單、經濟環保、有利于工業化生產的化合物1的制備方法是很有必要的。

發明內容

本發明為了解決制備過程后處理操作繁瑣，合成效率低，成本高，廢棄物多，不利于環保的缺陷而提供一種（1S，4S）-N-（4-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺（化合物1）的純化工藝，包括 2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]-乙酰胺即化合物2在氫氧化鈉作用下脫除三氟乙?；?，得到第一步反應液，調節第一步反應液的pH，減壓蒸餾得到的第一步濃縮物（化合物3），第一步濃縮物加入溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應生成第二步反應液；反應結束后，將第二步反應液靜置分液，有機相蒸餾至無餾分，得到第二步濃縮物，第二步濃縮物重結晶得到（1S，4S）-N-（4-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺（化合物1）純品。

本發明反應原理示意如下：

本發明的純化方法，化合物3合成后無需過柱，不需經過甲醇洗滌與氨氣甲醇溶液淋洗，以及有機溶劑超聲，化合物1制備時也不需要采用柱層析純化，簡化了步驟，同時減少了廢水的產生，有利于環保，節省了成本，提高生產效率，適合工業化生產。

作為優選，第一步反應液的pH調節至8 ~ 10。pH過高會影響下一步(Boc)₂O的反應，故需要降低pH，而pH值過低會引起(Boc)₂O的水解，故pH值需要調節至8~10。