[發明專利]一種黃藤素的合成方法

在審

• 申請號: 201810458891.3
• 申請日: 2018-05-15
• 公開（公告）號: CN108484593A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 胡昆;吳冬冬;任杰
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明以鄰香草醛(11)為起始原料，經酰化反應生成2?乙酰氧基?3?甲氧基苯甲醛(12)，經溴代、水解反應生成2?羥基?6?溴?3?甲氧基苯甲醛(13)，經甲基化反應生成6?溴?2,3?二甲氧基苯甲醛(14)，經縮合反應生成2?(6?溴?2,3?二甲氧基苯基)?1,3?二氧戊環(15)；再以3,4?二甲氧基苯乙酸(21)為原料，經還原反應生成3,4?二甲氧基苯乙醇(22)，經酰化反應生成3,4?二甲氧基新戊酸苯乙酯(23)，經酰化反應生成2?乙氧基?3,4?二甲氧基新戊酸苯乙酯(24)，中間體(15)和(24)經偶聯、環化兩步反應制備目標產物黃藤素。

技術領域

本發明屬于藥物領域，特別涉及一種黃藤素的合成方法。

背景技術

黃藤素作為一種天然產物，具有廣泛的藥理活性，并且其制劑在臨床上得到廣泛應用，對于劑型的研究引起國內外的重視。黃藤素從黃藤植被中提取得到，隨著人們對黃藤的大肆砍伐，其資源日益匱乏。所以，黃藤素的化學合成方法，顯得非常重要，也是取代提取制備方法的一種有效途徑。現有技術的常見產品結構如下：

現有的黃藤素的合成方法，存在起始原料價格貴，使用了劇毒試劑，產生重金屬污染，損壞環境，收率相對不高等缺點。

發明內容

本發明針對現有合成方法起始原料價格昂貴，產品收率相對較低，后處理繁瑣，使用劇毒試劑，容易產生重金屬污染，破壞環境等問題。以價格相對低廉的起始原料進行反應，經過簡單的后處理操作，得到收率較高的目標產物。

本發明以鄰香草醛(11)為起始原料，經酰化反應生成2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛(12)，經溴代、水解反應生成2-羥基-6-溴-3-甲氧基苯甲醛(13)，經甲基化反應生成6-溴-2,3-二甲氧基苯甲醛(14)，經縮合反應生成2-(6-溴-2,3-二甲氧基苯基)-1,3-二氧戊環(15)。再以3,4-二甲氧基苯乙酸(21)為原料，經還原反應生成3,4-二甲氧基苯乙醇(22)，經酰化反應生成3,4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(23)，經酰化反應生成2-乙氧基-3，4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(24)，最后中間體(15)和(24)經偶聯、環化兩步反應制備目標產物黃藤素。

本發明合成路線如下所示：

本發明具體合成方法步驟如下：

(1)化合物(12)的合成

取一個100mL的圓底燒瓶，將鄰香草醛(11)溶于二氯甲烷中，待溶解后加入碳酸鉀，再滴加乙酸酐。加入完畢后，將反應瓶口密封，室溫反應，TLC監測反應。經TLC檢測，原料完全反應完。反應瓶中加入水，淬滅反應。用分液漏斗進行分層，收集下層有機相，水相用二氯甲烷10mL反萃，合并有機相。再用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾，濾液經真空減壓濃縮，濃縮后得淡黃色油狀物，冷卻至室溫，得淡黃色固體(12)粗品，用甲醇5mL重結晶，烘干后得標題化合物(12)白色固體純品。

(2)化合物(13)的合成

取一個100mL的干凈的圓底燒瓶，加入水，在通風櫥內，加入溴素，隨后加入溴化鉀，攪拌，待攪拌均勻后，小批量加入化合物(12)，進行反應，TLC監測反應。溶液呈紅棕色不溶物，繼續反應48h后，TLC檢測，已基本反應完全。將不溶物沉淀過濾，得紅棕色固體，待晾干后，得12粗品，用甲醇重結晶，烘干后得化合物(13)黃色粉末純品。

其中，化合物(12)需小心慢慢加入，讓原料均勻混合在溶液中，形成橙紅色不溶物。

(3)化合物(14)的合成