[發(fā)明專利]一種黃藤素的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810458891.3
• 申請(qǐng)日: 2018-05-15
• 公開（公告）號(hào): CN108484593A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡昆;吳冬冬;任杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D455/03
• 分類號(hào): C07D455/03
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明以鄰香草醛(11)為起始原料，經(jīng)酰化反應(yīng)生成2?乙酰氧基?3?甲氧基苯甲醛(12)，經(jīng)溴代、水解反應(yīng)生成2?羥基?6?溴?3?甲氧基苯甲醛(13)，經(jīng)甲基化反應(yīng)生成6?溴?2,3?二甲氧基苯甲醛(14)，經(jīng)縮合反應(yīng)生成2?(6?溴?2,3?二甲氧基苯基)?1,3?二氧戊環(huán)(15)；再以3,4?二甲氧基苯乙酸(21)為原料，經(jīng)還原反應(yīng)生成3,4?二甲氧基苯乙醇(22)，經(jīng)?；磻?yīng)生成3,4?二甲氧基新戊酸苯乙酯(23)，經(jīng)酰化反應(yīng)生成2?乙氧基?3,4?二甲氧基新戊酸苯乙酯(24)，中間體(15)和(24)經(jīng)偶聯(lián)、環(huán)化兩步反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物黃藤素。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，特別涉及一種黃藤素的合成方法。

背景技術(shù)

黃藤素作為一種天然產(chǎn)物，具有廣泛的藥理活性，并且其制劑在臨床上得到廣泛應(yīng)用，對(duì)于劑型的研究引起國(guó)內(nèi)外的重視。黃藤素從黃藤植被中提取得到，隨著人們對(duì)黃藤的大肆砍伐，其資源日益匱乏。所以，黃藤素的化學(xué)合成方法，顯得非常重要，也是取代提取制備方法的一種有效途徑?，F(xiàn)有技術(shù)的常見產(chǎn)品結(jié)構(gòu)如下：

現(xiàn)有的黃藤素的合成方法，存在起始原料價(jià)格貴，使用了劇毒試劑，產(chǎn)生重金屬污染，損壞環(huán)境，收率相對(duì)不高等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有合成方法起始原料價(jià)格昂貴，產(chǎn)品收率相對(duì)較低，后處理繁瑣，使用劇毒試劑，容易產(chǎn)生重金屬污染，破壞環(huán)境等問題。以價(jià)格相對(duì)低廉的起始原料進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)過簡(jiǎn)單的后處理操作，得到收率較高的目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明以鄰香草醛(11)為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)生成2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛(12)，經(jīng)溴代、水解反應(yīng)生成2-羥基-6-溴-3-甲氧基苯甲醛(13)，經(jīng)甲基化反應(yīng)生成6-溴-2,3-二甲氧基苯甲醛(14)，經(jīng)縮合反應(yīng)生成2-(6-溴-2,3-二甲氧基苯基)-1,3-二氧戊環(huán)(15)。再以3,4-二甲氧基苯乙酸(21)為原料，經(jīng)還原反應(yīng)生成3,4-二甲氧基苯乙醇(22)，經(jīng)?；磻?yīng)生成3,4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(23)，經(jīng)?；磻?yīng)生成2-乙氧基-3，4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(24)，最后中間體(15)和(24)經(jīng)偶聯(lián)、環(huán)化兩步反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物黃藤素。

本發(fā)明合成路線如下所示：

本發(fā)明具體合成方法步驟如下：

(1)化合物(12)的合成

取一個(gè)100mL的圓底燒瓶，將鄰香草醛(11)溶于二氯甲烷中，待溶解后加入碳酸鉀，再滴加乙酸酐。加入完畢后，將反應(yīng)瓶口密封，室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。經(jīng)TLC檢測(cè)，原料完全反應(yīng)完。反應(yīng)瓶中加入水，淬滅反應(yīng)。用分液漏斗進(jìn)行分層，收集下層有機(jī)相，水相用二氯甲烷10mL反萃，合并有機(jī)相。再用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過濾，濾液經(jīng)真空減壓濃縮，濃縮后得淡黃色油狀物，冷卻至室溫，得淡黃色固體(12)粗品，用甲醇5mL重結(jié)晶，烘干后得標(biāo)題化合物(12)白色固體純品。

(2)化合物(13)的合成

取一個(gè)100mL的干凈的圓底燒瓶，加入水，在通風(fēng)櫥內(nèi)，加入溴素，隨后加入溴化鉀，攪拌，待攪拌均勻后，小批量加入化合物(12)，進(jìn)行反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。溶液呈紅棕色不溶物，繼續(xù)反應(yīng)48h后，TLC檢測(cè)，已基本反應(yīng)完全。將不溶物沉淀過濾，得紅棕色固體，待晾干后，得12粗品，用甲醇重結(jié)晶，烘干后得化合物(13)黃色粉末純品。

其中，化合物(12)需小心慢慢加入，讓原料均勻混合在溶液中，形成橙紅色不溶物。

(3)化合物(14)的合成