[發明專利]一種黃藤素的合成方法

在審

• 申請號: 201810458891.3
• 申請日: 2018-05-15
• 公開（公告）號: CN108484593A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 胡昆;吳冬冬;任杰
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種黃藤素的合成方法，其特征在于：所述黃藤素的合成方法為：

(1)以鄰香草醛(11)為起始原料，經酰化反應生成2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛(12)，經溴代、水解反應生成2-羥基-6-溴-3-甲氧基苯甲醛(13)，經甲基化反應生成6-溴-2,3-二甲氧基苯甲醛(14)，經縮合反應生成2-(6-溴-2,3-二甲氧基苯基)-1,3-二氧戊環(15)；

(2)以3,4-二甲氧基苯乙酸(21)為原料，經還原反應生成3,4-二甲氧基苯乙醇(22)，經酰化反應生成3,4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(23)，經酰化反應生成2-乙氧基-3,4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(24)；

(3)中間體(15)和(24)經偶聯、環化兩步反應制得目標產物黃藤素。

2.如權利要求1所述的黃藤素的合成方法，其特征在于：所述合成方法步驟如下：

(1)化合物(12)的合成

在圓底燒瓶中，將鄰香草醛(11)溶于二氯甲烷中，待溶解后加入碳酸鉀，再滴加乙酸酐，滴加完后，將反應瓶口密封，室溫反應，經TLC檢測反應完全，加水淬滅反應，用分液漏斗進行分層，收集下層有機相，水相用二氯甲烷反萃，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗有機相，再用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥合并有機相，過濾，濾液經真空減壓濃縮得淡黃色油狀物，冷卻至室溫，得淡黃色固體(12)粗品，乙醇重結晶，烘干得化合物(12)白色固體純品；

(2)化合物(13)的合成

在圓底燒瓶中加入水，置于通風櫥內加入溴素，隨后加入溴化鉀，攪拌均勻后，加入化合物(12)進行反應，溶液呈紅棕色不溶物，繼續反應48h后，TLC檢測反應完全，將不溶物沉淀過濾，沉淀物用水洗，紅棕色固體晾干后，得化合物(13)粗品，用乙醇重結晶，烘干得化合物(13)黃色粉末純品；

(3)化合物(14)的合成

秤取化合物(13)置于圓底燒瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺將其溶解，然后加入碳酸鉀和碘甲烷室溫攪拌后，加熱反應，經TLC檢測反應完畢，反應液冷卻至室溫，經過濾去除碳酸鉀，濾液倒進水中，此時有淡黃色固體析出，抽濾得到淡黃色固體，經水洗，真空干燥后，得化合物(14)白色固體；

(4)化合物(15)的合成

秤取化合物(14)置于圓底燒瓶中，加入甲苯使其溶解，再加入乙二醇，對甲苯磺酸一水化合物，裝上分水器，升溫至回流進行反應，TLC監測反應完畢，反應液經真空減壓除去甲苯，剩余物加入水，用二氯甲烷萃取，合并有機相并用飽和食鹽水洗，分層得到有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，經真空減壓除去濾液，得到黃色濃稠油狀物，冷卻至室溫，得到化合物(15)黃色固體粗品，乙醇重結晶，得白色固體化合物(15)純品；

(5)化合物(22)的合成

秤取硼氫化鈉和碘置于圓底燒瓶中，加入四氫呋喃，冰浴條件下攪拌后，小批量加入化合物(21)，撤掉冰浴，室溫反應后經TLC檢測，反應完畢，向反應液中加入5％的氫氧化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有機相并用飽和食鹽水洗，分層得到有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，經真空減壓除去濾液，得到黃色濃稠油狀化合物(22)；

(6)化合物(23)的合成

秤取化合物(22)置于圓底燒瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，冰浴條件下，繼續加入三乙胺和新戊酰氯，撤掉冰浴，室溫反應，經TLC檢測，反應完畢，向反應液中加入水，分層后收集有機相，水相用二氯甲烷反萃，合并有機相，用飽和食鹽水洗，分層得到有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，經真空減壓除去濾液，得到黃色油狀化合物(23)；

(7)化合物(24)的合成

在圓底燒瓶中加入乙酸酐，冰浴下，秤取化合物(23)置于反應瓶中，待化合物(23)溶解后，分批量加入氯化鋅，撤掉冰浴，室溫反應后經TLC檢測反應完畢，向反應液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，分層后收集有機相，合并后的機相，在冰浴條件下用飽和碳酸氫鈉洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，經真空減壓除去濾液，得到黃色油狀化合物(24)；

(8)化合物(5)的合成

稱取化合物(15)和化合物(24)置于圓底燒瓶中，加入無水四氫呋喃使其溶解，繼續加入碳酸銫，二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷鈀(II)，加熱反應后經TLC檢測，反應液冷卻至室溫，經硅藻土過濾，向濾液中加入水，用二氯甲烷萃取，分層后收集有機相，合并后的有機相，用飽和氯化鈉洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，經真空減壓除去濾液，得到黃色油狀化合物(5)粗品，加入乙醇析出白色固體，用冰乙醇洗，最終得純品化合物(5)；

(9)化合物(1)的合成

稱取化合物(5)和氯化銨置于圓底燒瓶中，加入乙醇和水，將其溶解，將溫度升高加熱反應，經TLC檢測，反應完畢，將反應混合物真空濃縮，將殘余物再溶解于水中，加入20％NaOH水溶液混合攪拌，然后用二氯甲烷萃取，合并有機相，并且倒入6M HCl水溶液酸化，分層后取出水相，二氯甲烷相用水反萃，合并水洗液并真空濃縮，固體殘渣用乙酸乙酯研磨，得到橙黃色固體化合物(1)。