[發(fā)明專利]一種苯溴馬隆的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810458590.0
• 申請日: 2018-05-15
• 公開（公告）號: CN108586402A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張寶華;張冀男;史蘭香
• 申請（專利權(quán)）人: 石家莊學(xué)院
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種苯溴馬隆（式I）的制備方法，所述方法步驟為：以（4?羥基苯基）?（2?乙基苯并呋喃?3?基）甲酮（式II）為原料，以冠醚·溴為溴化劑，室溫下溴代制備了苯溴馬隆。副產(chǎn)物HBr經(jīng)稀堿溶液吸收成鹽，用于冠醚·溴的制備。本發(fā)明的有益效果是以冠醚·溴為溴化劑，溴的利用率高，雜質(zhì)生成少，反應(yīng)條件溫和。冠醚和HBr可回收循環(huán)利用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地說是一種苯溴馬隆的制備方法。

背景技術(shù)

苯溴馬隆(benzbromarone)是一種尿酸排泄劑，最早由法國Labaz公司于 60年代開發(fā)成功，1971年在德國上市，臨床上用于加快尿酸的排泄和痛風(fēng)的治療。US5266711和WO2012048058分別報道了用(4-羥基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮(II)與溴素在醋酸中溴代制備苯溴馬隆的方法，該方法用溴素為溴化劑，易產(chǎn)生設(shè)備腐蝕、污染環(huán)境，并無法避免的產(chǎn)生(3-溴-4-羥基苯基)- (2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮和(6-溴-2-乙基-3-苯并呋喃基)-(3,5-二溴-4- 羥基苯基)甲酮等副產(chǎn)物，給產(chǎn)物的精制帶來麻煩。CN102659727報道用溴代丁二酰亞胺(NBS)為溴化劑進(jìn)行溴代反應(yīng)的制備苯溴馬隆，收率86％，但NBS價格較貴，生產(chǎn)成本較高。近年來，用一些新型選擇性溴化劑進(jìn)行化合物的溴化反應(yīng)得到廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種收率高、工藝簡單、污染小、溴利用率高、易實現(xiàn)工業(yè)化的苯溴馬隆的制備方法。

本發(fā)明采用如下方案：

在裝有氣體吸收裝置的反應(yīng)器中，加入一定量的冠醚·溴和HOAc，攪拌下，慢慢加入一定量的(4-羥基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮(II)的HOAc 溶液。室溫反應(yīng)10h，升溫至40℃，攪拌30min，冷卻至室溫，過濾，95％乙醇重結(jié)晶，制得苯溴馬隆(I)。反應(yīng)生成的副產(chǎn)物HBr氣體經(jīng)稀堿吸收成溴鹽，測定溴鹽的含量后，用于冠醚·溴的制備。濾液減壓蒸除HOAc，殘留物加入適量水，攪拌，加入一定量的回收HBr制成的溴鹽和氧化劑回收冠醚并制備成冠醚·溴，循環(huán)利用。

所述的原料摩爾比為n((4-羥基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮)： n(冠醚冠醚·溴)＝1:2.0-2.05。n(冠醚)：n(溴鹽):n(氧化劑)＝1:2.2:2.2。

所述的冠醚·溴為18-冠醚-6·溴，15-冠醚-5·溴，二苯并18-冠醚-6·溴，二苯并15-冠醚-5·溴，二環(huán)己烷并18-冠醚-6·溴，二環(huán)己烷并15-冠醚-5·溴中的一種或幾種。

所述用于吸收HBr氣體的堿為NaOH,NH₄OH,LiOH,KOH,Mg(OH)₂,Ba(OH)₂, Ca(OH)₂，K₂CO₃，Na₂CO₃，NaHCO₃中的一種或幾種。

所述的溴鹽為堿吸收HBr產(chǎn)生的鹽，包括NH₄Br,LiBr,NaBr,KBr,MgBr₂, BaBr₂,CaBr₂中的一種或幾種。

所述的氧化劑為H₂O₂,NaClO,NH₄VO₃,t-BuOOH中的一種或幾種。

與現(xiàn)有公開的內(nèi)容相比，本發(fā)明的有益效果在于，以冠醚·溴進(jìn)行溴代反應(yīng)，提高了反應(yīng)的選擇性和溴的利用率，避免了單溴代物和三溴代物雜質(zhì)的生成。冠醚和副產(chǎn)物HBr可回收循環(huán)利用。

附圖說明

圖1是本發(fā)明的反應(yīng)式。

具體實施方式