[發(fā)明專利]一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810455612.8
• 申請(qǐng)日: 2018-05-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108675969A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉超;何沁桂;常繁;葉子崢;彭顯峰;戴萍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川尚銳生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D261/08
• 分類號(hào): C07D261/08
• 代理公司: 重慶樂(lè)泰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 50221
• 代理人: 劉佳

本發(fā)明公開(kāi)了一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)3?[(4?苯基)?5?甲基?3?異惡唑]苯磺酰胺的制備方法，所述方法是以1?苯基?1,2?丙二酮為原料，經(jīng)過(guò)環(huán)化、磺化、氨解、溴代、偶聯(lián)后得到帕瑞昔布鈉雜質(zhì)，本發(fā)明所得化合物經(jīng)1H?NMR、13C?NMR、DEPT、gCOSY、HMQC、HMBC圖譜確認(rèn)結(jié)構(gòu)，制備方法新穎，得到的化合物經(jīng)HPLC檢測(cè)，有關(guān)物質(zhì)純度≥98％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)3-[(4-苯基)-5-甲基-3-異惡唑]苯磺酰胺的制備方法。

背景技術(shù)

帕瑞昔布鈉是特異性的COX－2抑制劑，主要用于術(shù)后疼痛的治療，已經(jīng)在歐洲上市，主要用于手術(shù)后疼痛的短期治療，臨床上可用于中度或重度術(shù)后急性疼痛的治療。

帕瑞昔布鈉的制備方法主要以3,4-二苯基-5-甲基異惡唑?yàn)樵希ㄟ^(guò)磺化、氨解反應(yīng)合成伐地昔布，而后經(jīng)過(guò)丙酰化、成鹽制得帕瑞昔布鈉。然而，在合成伐地昔布的過(guò)程中，磺化反應(yīng)極大可能會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)3-[(4-苯基)-5-甲基-3-異惡唑]苯磺酰胺，并極有可能與后續(xù)的酰化試劑反應(yīng)生成與帕瑞昔布鈉結(jié)構(gòu)類似的相關(guān)雜質(zhì)殘留于終產(chǎn)品中，影響帕瑞昔布鈉產(chǎn)品的質(zhì)量。由于化合物結(jié)構(gòu)較為相似，給后續(xù)合成的帕瑞昔布鈉質(zhì)量控制帶來(lái)了較大的困難。

目前，有關(guān)帕瑞昔布鈉雜質(zhì)3-[(4-苯基)-5-甲基-3-異惡唑]苯磺酰胺的合成方法未見(jiàn)報(bào)道，文獻(xiàn)(Synthetic Communications,42(5),639-649；2012)也只是在合成帕瑞昔布鈉中間體伐地昔布的過(guò)程中公布了此物質(zhì)作為副產(chǎn)物出現(xiàn)在反應(yīng)中，收率僅有10％，難以單一的分離出來(lái)。

高純度的帕瑞昔布鈉雜質(zhì)可作為帕瑞昔布鈉成品檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)對(duì)照品制備的參考，能夠提升帕瑞昔布鈉成品檢測(cè)分析對(duì)于雜質(zhì)的定位分析和定性檢測(cè)，有效控制帕瑞昔布鈉成品的質(zhì)量，保證藥物的安全。本發(fā)明提供了一種合成高純度帕瑞昔布鈉雜質(zhì)3-[(4-苯基)-5-甲基-3-異惡唑]苯磺酰胺(CAS:1373038-56-2)新穎的合成方法，對(duì)于有效控制帕瑞昔布鈉產(chǎn)品的質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供了一種制備帕瑞昔布鈉雜質(zhì)3-[(4-苯基)-5-甲基-3-異惡唑]苯磺酰胺(CAS:1373038-56-2)的方法，該方法新穎、原料易得、操作簡(jiǎn)單、得到的樣品純度高，獲得的雜質(zhì)可作為帕瑞昔布鈉成品檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)對(duì)照品。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，提供了如下的實(shí)施方案。

在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種制備雜質(zhì)3-[(4-苯基)-5-甲基-3-異惡唑]苯磺酰胺(CAS:1373038-56-2)的方法，其合成路線如下：

該方法包括以下步驟：

a).將起始物料1-苯基-1,2-丙二酮、鹽酸羥胺加入到有機(jī)溶劑中，再加入催化劑，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，分離，得到中間體Ⅰ；

b).將中間體Ⅰ加入到有機(jī)溶劑中，加入氯磺酸，滴畢，升溫過(guò)夜反應(yīng)，將反應(yīng)液加入冰水混合物中淬滅，分離有機(jī)相即得到中間體Ⅱ的有機(jī)溶液；

c).向中間體Ⅱ的有機(jī)溶液中二氯甲烷溶液加入反應(yīng)瓶中，滴加氨水，室溫反應(yīng)，反應(yīng)畢，分離得到中間體Ⅲ；

d).將中間體Ⅲ與N,N-二甲基甲酰胺混合，加入N-溴代琥珀酰亞胺，室溫反應(yīng)后，加入水和乙酸乙酯淬滅反應(yīng)，分離獲得中間體Ⅳ；

e).將中間體Ⅳ、苯硼酸、堿試劑、四(三苯基膦)鈀、乙醇、少量的水加入到反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，回流反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)完畢，分離得到帕瑞昔布鈉雜質(zhì)。