[發(fā)明專利]一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810455612.8
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108675969A
• 公開（公告）日: 2018-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉超;何沁桂;常繁;葉子崢;彭顯峰;戴萍
• 申請（專利權(quán)）人: 四川尚銳生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08
• 代理公司: 重慶樂泰知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 50221
• 代理人: 劉佳

1.一種制備帕瑞昔布鈉雜質(zhì)的方法，所述的雜質(zhì)為3-[(4-苯基)-5-甲基-3-異惡唑]苯磺酰胺，其合成路線如下：

該方法包括以下步驟：

a).將起始物料1-苯基-1,2-丙二酮、鹽酸羥胺加入到有機(jī)溶劑中，再加入催化劑，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，分離，得到中間體Ⅰ；

b).將中間體Ⅰ加入到有機(jī)溶劑中，加入氯磺酸，滴畢，升溫過夜反應(yīng)，將反應(yīng)液加入冰水混合物中淬滅，分離有機(jī)相即得到中間體Ⅱ的有機(jī)溶液；

c).向中間體Ⅱ的有機(jī)溶液中二氯甲烷溶液加入反應(yīng)瓶中，滴加氨水，室溫反應(yīng)，反應(yīng)畢，分離得到中間體Ⅲ；

d).將中間體Ⅲ與N,N-二甲基甲酰胺混合，加入N-溴代琥珀酰亞胺，室溫反應(yīng)后，加入水和乙酸乙酯淬滅反應(yīng)，分離獲得中間體Ⅳ；

e).將中間體Ⅳ、苯硼酸、堿試劑、四(三苯基膦)鈀、乙醇、少量的水加入到反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)完畢，分離得到帕瑞昔布鈉雜質(zhì)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟a)中所述催化劑為硅鎢酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟a)中所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種，優(yōu)選乙醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述步驟b)為二氯甲烷。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述步驟d)中所述分離包括用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相減壓濃縮，柱層析分離。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟e)所述分離包括減壓濃縮反應(yīng)液，柱層析分離。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟e)中所述堿試劑為碳酸鈉或碳酸銫。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟a)的反應(yīng)溫度為60～80℃，或步驟b)的反應(yīng)溫度為40～60℃。