[發明專利]一種3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法

有效

• 申請號: 201810455526.7
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN110483384B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 張明峰;戚聿新;鞠立柱;呂強三;王全龍
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/68
• 分類號: C07D213/68
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

本發明提供一種3,5?二鹵代?4?吡啶酮?1?乙酸的制備方法，尤其是3,5?二氯?4?吡啶酮?1?乙酸的制備方法。本方法利用哌啶?4?酮鹽酸鹽(Ⅱ)和氯乙酸于合適的溶劑和縛酸劑存在下，經取代反應得到4?哌啶酮?1?乙酸(Ⅲ)，然后4?哌啶酮?1?乙酸和鹵代試劑經鹵代反應得到3,3,5,5?四鹵代?4?哌啶酮?1?乙酸(Ⅳ)，再于堿存在下經消除反應脫去鹵化氫、鹽酸酸化得到3,5?二鹵代?4?吡啶酮?1?乙酸(Ⅰ)。本發明方法原料價廉易得，成本低，操作簡便易于實現，廢水產生量少，綠色環保，反應選擇性高，產品收率和純度高，適于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，屬于醫藥化工技術領域。

背景技術

3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ)包括3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ1)、3,5-二溴-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ2)和3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ3)，其中3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(3,5-Dichloro-4-pyridone-N-acetic acid)是制備頭孢西酮的重要中間體，其結構式如下所示：

目前現有技術中，已有關于中間體3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸合成方法的報道。

如，中國專利文獻CN104230958A以4-吡啶酮為起始原料，經次氯酸鹽氯代反應得到3,5-二氯-4-吡啶酮，然后以水做溶劑，70-78℃和pH＝8.2-8.8反應條件下，和一氯乙酸經取代反應制備3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸，總收率為60.6％，描述為以下合成路線1。但合成路線1原料價格高，廢水量大，產品成本高，不適于工業化。

又如，文獻“中國抗生素雜志，2017年5月42卷5期，360-362”以4-氨基吡啶為原料，經亞硝酸鈉-硫酸重氮化、水解得到4-吡啶酮，然后經氯氣氯代反應得到3,5-二氯-4-吡啶酮，然后于氫氧化鈉水溶液下和溴乙酸經取代反應制備3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸，總收率為47.6％，描述為以下合成路線2。但合成路線2所用原料4-氨基吡啶價格較高，所得重氮鹽穩定性差，操作要求高，同時廢水量大，不適于工業化。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸，尤其是3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法。本發明方法原料價廉易得，成本低，操作簡便易于實現，廢水產生量少，綠色環保，反應選擇性高，產品收率和純度高，適于工業化生產。

術語說明：

式Ⅱ化合物：哌啶-4-酮鹽酸鹽；

式Ⅲ化合物：4-哌啶酮-1-乙酸；

式Ⅳ化合物：3,3,5,5-四鹵代-4-哌啶酮-1-乙酸。

本發明的技術方案如下：

一種3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑A中，在縛酸劑的作用下，式Ⅱ化合物和氯乙酸經取代反應得到式Ⅲ化合物；

(2)于溶劑B中，式Ⅲ化合物和鹵代試劑經鹵代反應得到式Ⅳ化合物；然后于堿存在下經消除反應脫去鹵化氫、鹽酸酸化得到3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ)；

其中，式Ⅳ化合物結構式中，X為Br、Cl或I。

根據本發明，優選的，步驟(1)中所述溶劑A為水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或乙腈中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑A和式Ⅱ化合物的質量比為(3～12):1；優選的，所述溶劑A和式Ⅱ化合物的質量比為(3～8):1。