[發(fā)明專利]一種3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810455526.7
• 申請(qǐng)日: 2018-05-14
• 公開（公告）號(hào): CN110483384B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張明峰;戚聿新;鞠立柱;呂強(qiáng)三;王全龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/68
• 分類號(hào): C07D213/68
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻(xiàn)龍

1.一種3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，包括步驟：

(1)將縛酸劑和氯乙酸溶于溶劑A中，20～100℃下滴加式Ⅱ化合物，1～3小時(shí)滴加完畢，然后于30～100℃下進(jìn)行取代反應(yīng)，得式Ⅲ化合物；所述溶劑A為水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或乙腈中的一種或兩種以上的組合；所述縛酸劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈣；

(2)于溶劑B中，式Ⅲ化合物和鹵代試劑經(jīng)鹵代反應(yīng)得到式Ⅳ化合物；然后于堿存在下經(jīng)消除反應(yīng)脫去鹵化氫、鹽酸酸化得到3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ)；所述鹵代試劑為鹽酸-雙氧水、氫溴酸-雙氧水或氫碘酸-雙氧水；所述溶劑B為水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或乙腈中的一種或兩種以上的組合；所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；

其中，式Ⅳ化合物結(jié)構(gòu)式中，X為Br、Cl或I。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，包括以下條件中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：

(a)所述溶劑A和式Ⅱ化合物的質(zhì)量比為(3～12):1；

(b)所述縛酸劑和式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.0～2.5):1；

(c)所述氯乙酸和式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.0～1.5):1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述取代反應(yīng)溫度為60～80℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，式Ⅱ化合物和氯乙酸經(jīng)取代反應(yīng)后，再用質(zhì)量濃度為10～35％的鹽酸酸化至體系pH值為2.5～3.0，經(jīng)過濾，干燥得式Ⅲ化合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，包括以下條件中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：

(a)所述溶劑B和式Ⅲ化合物的質(zhì)量比為(5～10):1；

(b)所述鹵代試劑和式Ⅲ化合物的摩爾比為(4～10):1；

(c)所述鹵代反應(yīng)溫度為20～100℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述鹵代反應(yīng)溫度為50～70℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，包括以下條件中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：

(a)所述堿和式Ⅲ化合物的摩爾比為(2.5～4.5):1；

(b)所述消除反應(yīng)溫度為20～100℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述消除反應(yīng)溫度為40～70℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述鹽酸酸化是使用質(zhì)量濃度為20～35％的鹽酸酸化至體系的pH為1.5～2.0。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述取代反應(yīng)和步驟(2)中所述鹵代反應(yīng)、消除反應(yīng)為“一鍋法”進(jìn)行，中間產(chǎn)物不經(jīng)分離。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的3,5-二鹵代-4-吡啶酮-1-乙酸的制備方法，其特征在于，包括以下條件中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：

(a)當(dāng)步驟(1)中的取代反應(yīng)和步驟(2)中的鹵代反應(yīng)、消除反應(yīng)為“一鍋法”進(jìn)行時(shí)，步驟(2)中所述溶劑B和式Ⅱ化合物的質(zhì)量比為(5～10):1；

(b)當(dāng)步驟(1)中的取代反應(yīng)和步驟(2)中的鹵代反應(yīng)、消除反應(yīng)為“一鍋法”進(jìn)行時(shí)，步驟(2)中所述鹵代試劑和式Ⅱ化合物的摩爾比為(4～10):1；

(c)當(dāng)步驟(1)中的取代反應(yīng)和步驟(2)中的鹵代反應(yīng)、消除反應(yīng)為“一鍋法”進(jìn)行時(shí)，步驟(2)中所述堿和式Ⅱ化合物的摩爾比為(2.5～4.5):1。