[發明專利]布比卡因的鹽

在審

• 申請號: 201810455399.0
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN110483372A
• 公開（公告）日: 2019-11-22
• 發明（設計）人: 劉飛;吳剛;蔡璇;姜偉明;趙鑫鑫;張玉琛;張奮
• 申請（專利權）人: 南京諾瑞特醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60;C07C65/11;A61K31/445;C07C51/41;A61P29/00;A61P23/02;A61P25/04;A61K9/10;A61K47/26;A61K47/38
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本發明為布比卡因的鹽，涉及1?正丁基?2?(2,6?二甲胺甲酰基)哌啶的鹽，尤其是帕莫酸鹽，包含所述鹽的藥物制劑。

技術領域

本發明涉及布比卡因的可藥用鹽，以及含有布比卡因可藥用鹽作為有效成分的藥物制劑。

背景技術

布比卡因是一種酰胺類局部麻醉藥，其化學名為1-正丁基-2-(2,6-二甲胺甲酰基)哌啶，結構如下式(I)所示：

其麻醉時間比鹽酸利多卡因長2-3倍，彌散度與鹽酸利多卡因相仿。一般在給藥5-10分鐘作用開始，15-20分鐘達高峰。常規注射劑(0.5％)僅能提供不到7h的止痛作用，而術后疼痛常可持續4.8-72h，且在此時間內最難控制，故多使用內置導管或輸注泵連續給與阿片類藥物，導致管理不便并會出現多種有害不良反應。

2011年，美國FDA批準了Pacira制藥有限公司開發的Exparel，一種布比卡因脂質體注射用混懸液，用于控制緩解手術后疼痛。Exparel是多囊脂質體懸濁液，是將布比卡因和儲庫泡沫技術相結合的一種非阿片類局部鎮痛藥。Exparel注射入軟組織后，布比卡因從多囊脂質體中緩慢釋放。Exparel單劑直接注射至手術部位后，即能產生長達72h的顯著止痛作用且能由此減少阿片類藥物用量。

Exparel采用的儲庫泡沫技術，即DepoFoam是由英國Skyepharma公司發明的緩控釋脂質體平臺專利技術。Exparel的每一個微小囊泡都是由許多含有布比卡因的含水腔室及隔開腔室的類脂雙分子層構成，其內部結構類似于“泡沫狀的矩陣”——含有布比卡因的水性腔室以非同心圓的形式構成，每個腔室與相鄰的腔室通過磷脂膜分隔開，中性磷脂則填充在腔室的交匯處，起到穩定結構的作用。其中其關鍵作用的輔料是DEPC，DPPG，膽固醇和三辛酸甘油酯。

然而Exparel采用的制劑輔料特殊，存在具有潛在毒性的風險，并且制劑輔料及工藝設備復雜，制劑成本較高。此外，Exparel的儲存條件較為苛刻，需2-8℃保存。為解決上述問題，本發明提供了一種布比卡因鹽，以及含有布比卡因鹽及一種或多種載體的制劑，具有穩定的藥學性質，不僅能保證長效止痛效果，且避免使用特殊輔料及復雜制劑工藝設備。

發明內容

本發明提供了布比卡因的可藥用鹽或其溶劑化物，優選自帕莫酸鹽。

在一實施例中，布比卡因的帕莫酸鹽可以是布比卡因帕莫酸鹽，雙(布比卡因)帕莫酸鹽。

在一實施例中，布比卡因的帕莫酸鹽或其溶劑化物，包括但不限于布比卡因帕莫酸鹽，布比卡因帕莫酸鹽水合物，布比卡因帕莫酸鹽甲醇、乙醇等醇化物或酮的溶劑化物，雙(布比卡因帕)莫酸鹽，雙(布比卡因)帕莫酸鹽水合物，雙(布比卡因)帕莫酸鹽甲醇、乙醇等醇化物或酮的溶劑化物。

本發明還提供了一種藥物制劑，該藥物制劑包含治療量的布比卡因的可藥用鹽或其溶劑化物，還可以含有一種或多種藥用載體。所述的可藥用鹽選自帕莫酸鹽。

在一實施例中，布比卡因的帕莫酸鹽可以是布比卡因帕莫酸鹽，雙(布比卡因)帕莫酸鹽。

在一實施例中，布比卡因的帕莫酸鹽或其溶劑化物，包括但不限于布比卡因帕莫酸鹽，布比卡因帕莫酸鹽水合物，布比卡因帕莫酸鹽甲醇、乙醇等醇化物或酮的溶劑化物，雙(布比卡因帕)莫酸鹽，雙(布比卡因)帕莫酸鹽水合物，雙(布比卡因)帕莫酸鹽甲醇、乙醇等醇化物或酮的溶劑化物。

在另一實施例中，活性成分的含量為100-2000mg。

在另一實施例中，活性成分的含量為100-798mg。

在另一實施例中，活性成分的含量為798mg。

在一實施例中，所述藥物制劑中的載體為水性載體。

在一實施例中，所述藥物制劑進一步包括穩定劑。