[發明專利]一種催化制備治療前列腺癌癥藥物阿帕魯胺中間體的方法

有效

• 申請號: 201810454766.5
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108311155B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: 邢月軍;劉文年;孟瑞雪;劉文文;張楠
• 申請（專利權）人: 上海奧蘿拉醫藥科技有限公司
• 主分類號: B01J23/83
• 分類號: B01J23/83;B01J37/03;C07D213/84
• 代理公司: 北京快易權知識產權代理有限公司 11660
• 代理人: 陳偉斯

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種催化制備治療前列腺癌癥藥物阿帕魯胺中間體的方法。本發明以Ce(NO₃)₃·6H₂O和Ni(NO₃)₂·6H₂O為Ce源和Ni源，制備出Ni/Ce復合金屬氧化物，以Mg(NO₃)₂·6H₂O和Al(NO₃)₂·9H₂O為鎂源和鋁源制備出鎂鋁水滑石，在共沉淀法制備鎂鋁水滑石時將Ni/Ce復合金屬氧化物作為活性組分原位負載到形成的鎂鋁水滑石表面和/或層狀空腔內。制備出的水滑石負載的Ni/Ce復合金屬氧化物可用于催化2?氰基?3?三氟甲基?5?硝基吡啶生成治療前列腺癌癥藥物阿帕魯胺中間體2?氰基?3?三氟甲基?5?氨基吡啶。本發明催化體系收率高，目標產物選擇性好。

技術領域

本發明屬于新藥研發技術領域，具體涉及一種催化制備治療前列腺癌癥藥物阿帕魯胺中間體的方法。

背景技術

阿帕魯胺(apalutamide)是由美國強生公司開發的新一代雄激素受體抑制劑，用于去勢抵抗性前列腺癌的治療，目前處于Ⅲ期臨床研究階段。強生公司已于2017年10月向美國FDA提交本品用于治療男性非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的新藥申請。

阿帕魯胺化學名為4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，CAS號為956104-40-8，分子量為477.43，其結構式如(1)式所示：

2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶是合成阿帕魯胺的關鍵中間體，其結構式如(2)式所示：

2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶是由其對應的硝基物進行還原所得，反應式如Scheme1所示：

EP 2656842 A2中采用Fe/AcOH還原體系，在加熱條件下反應15h，然后通過色譜分離得到了91％的收率；該專利中還指出可以采用雷尼鎳在常壓加氫反應，但是雷尼鎳粉體化學活性較高，暴露。

上海醫藥工業研究院魏德康等人對EP 2656842 A2中Fe/AcOH還原體系進行了放大研究(中國醫藥工業雜志，2018,49(4)：440-444，阿帕魯胺的合成工藝改進)，雖然采用石油醚/乙酸乙酯重結晶代替了色譜分離簡化了后處理步驟，但放大后收率僅為55％左右，而且需要嚴格控制醋酸的滴加速度避免反應體系爆沸，增加了放大中的操作難度；并且產生大量含鐵廢水，嚴重污染環境。

若是采用傳統Pd/C催化加氫還原體系，則底物中的氰基會出現不同程度的還原；所以開發一種適合工業化放大生產，并能夠取得較高收率的催化體系來制備2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術中的不足，提供一種高收率、適合工業化生產的催化方法制備治療前列腺癌癥藥物阿帕魯胺中間體2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的方法。