[發(fā)明專利]一種慢性粒細胞白血病藥物中間體的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201810454310.9
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108358828A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張紅美
• 申請（專利權(quán)）人: 河南福萌商貿(mào)有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種慢性粒細胞白血病藥物中間體的合成方法，它包括以下步驟：（a）將三氯乙醛水合物用水溶解，依次加入無水硫酸鈉的水溶液、3,4?二甲氧基苯胺的鹽酸溶液和鹽酸羥胺的水溶液過濾干燥得化合物2；（b）將所述化合物2與多聚磷酸進行混合，得化合物3；（c）將所述化合物3和羅丹寧用吡啶溶解，干燥得化合物4；（d）將所述化合物4和KOH溶液混合后，加熱至40~60℃進行攪拌反應，干燥得化合物5即可。這樣能夠?qū)崿F(xiàn)對靛玉紅衍生物關(guān)鍵中間體的合成，具有較高的得率和純度，有利于工業(yè)化批量生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種慢性粒細胞白血病藥物中間體的合成方法。

背景技術(shù)

靛玉紅為一種藥品，有抗癌作用，臨床用于治療慢性粒細胞白血病；它為一雙吲哚類抗腫瘤藥物；它對多種移植性動物腫瘤有抑制作用，能破壞白血病細胞；在本品的作用下，變性壞死的細胞多呈腫脹、溶解性壞死。目前，靛玉紅通常是從中藥青黛(Indigoferatinctoria L)中分離出來，這種提取的方法不僅需要耗費大量的中藥材，而且產(chǎn)率較低。如果能夠通過化學合成的方式獲得靛玉紅及其衍生物(也具有治療慢性粒細胞白血病的功效)，不僅能夠大幅提高其純度，而且有利于提高靛玉紅的產(chǎn)量而造福患者；

是合成靛玉紅及其衍生物的關(guān)鍵中間體，因此需要涉及新的合成路線以保證合成靛玉紅及其衍生物高得率和高純度的獲取。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種慢性粒細胞白血病藥物中間體的合成方法。

為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種慢性粒細胞白血病藥物中間體的合成方法，它包括以下步驟：

(a)將三氯乙醛水合物用水溶解，依次加入無水硫酸鈉的水溶液、3,4-二甲氧基苯胺的鹽酸溶液和鹽酸羥胺的水溶液，加熱至回流反應30～60分鐘；隨后冷卻至20～25℃，過濾干燥得化合物2

(b)將所述化合物2與多聚磷酸進行混合，在60～100℃進行攪拌反應；加入冰水進行攪拌、過濾、干燥得化合物3

(c)將所述化合物3和羅丹寧用吡啶溶解，加入水進行攪拌，再加入四氫呋喃進行加熱回流；冷卻至5～10℃，過濾，用甲苯洗滌，干燥得化合物4

(d)將所述化合物4和KOH溶液混合后，加熱至40～60℃進行攪拌反應；冷卻至0～5℃，用濃鹽酸中和，過濾，干燥得化合物5即可。

優(yōu)化地，步驟(d)中，所述KOH溶液的質(zhì)量濃度為5～15％。

由于上述技術(shù)方案運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點：本發(fā)明慢性粒細胞白血病藥物中間體的合成方法，通過設(shè)計新的合成路線從而分別獲得了化合物2、化合物3、化合物4等中間產(chǎn)物，這樣能夠?qū)崿F(xiàn)對靛玉紅衍生物關(guān)鍵中間體的合成，具有較高的得率和純度，有利于工業(yè)化批量生產(chǎn)。

附圖說明

附圖1為本發(fā)明慢性粒細胞白血病藥物中間體的合成方法中最終產(chǎn)物的核磁譜圖；

附圖2為由本發(fā)明慢性粒細胞白血病藥物中間體制得的化合物6的核磁譜圖。

具體實施方式