[發明專利]一種抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201810454058.1
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108409659A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 劉可
• 申請（專利權）人: 劉可
• 主分類號: C07D223/22
• 分類號: C07D223/22;C07C205/12;C07C201/12;C07C211/52;C07C209/36;C07C223/06;C07C221/00
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本發明涉及一種抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法，它包括以下步驟：（a）將高碘酸鈉、水和DMF進行混合；（b）倒入冰水中，用堿液調節pH并分層萃取，純化得化合物4；在120~150℃反應后柱層析分離得化合物5；（c）將所述化合物3和所述化合物5加入乙二醇二甲醚中，在冰水浴的條件下加入氫化鈉，升溫至40~60℃反應20~40分鐘，再升溫回流；（d）將所述化合物6與銠炭催化劑、嗎啉、甲醇和乙醇進行混合，在氫氣氣氛下進行反應，抽濾旋干濾液得化合物7；（e）將所述化合物7與甲酸、甲酸鈉進行混合，升溫至100~120℃進行回流反應。這樣能夠獲得純度高的抑郁癥藥物雜質異構體，以用于雜質精確對照。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體領域，涉及一種抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法，具體涉及一種氯丙咪嗪雜質異構體的制備方法。

背景技術

氯丙咪嗪(又稱為安拿芬尼、海地芬)別名，化學式C₁₉H₂₃ClN₂，是一種顯白色或微黃色的化學藥品，可用于制作藥物治療各種抑郁狀態。氯丙咪嗪為三環類抗抑郁藥，主要作用在于阻斷中樞神經系統去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，對5-羥色胺的再攝取的阻斷作用更強，而發揮抗抑郁及抗焦慮作用，亦有鎮靜和抗膽堿能作用；用于治療各種抑郁狀態，也常用于治療強迫性神經癥，恐怖性神經癥。

(式中Me為甲基)為氯丙咪嗪制備過程中重要的雜質異構體。為了獲得高純度和產率的雜質異構體，需要重新設計合成路線并確定其關鍵制備中間體。

發明內容

本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法，它包括以下步驟：

(a)將2-硝基-4-氯甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛進行混合，攪拌并升至120～170℃進行回流反應得化合物2的DMF溶液；將高碘酸鈉、水和DMF進行混合，隨后加入所述化合物2的DMF溶液進行反應，反應后取濾液純化得化合物3；

(b)將2-溴-4-氯甲苯、N-溴代琥珀酰亞胺、過氧化二苯甲酰和四氯化碳進行混合，攪拌并升至80～100℃進行反應；隨后倒入冰水中，用堿液調節pH并分層萃取，純化得化合物4；再將所述化合物4和亞磷酸三乙酯進行混合，在120～150℃反應后柱層析分離得化合物5；

(c)將所述化合物3和所述化合物5加入乙二醇二甲醚中，在冰水浴的條件下加入氫化鈉，升溫至40～60℃反應20～40分鐘，再升溫回流；反應結束后加入體積比為1:1的水和乙酸乙酯，使固體析出、抽濾、干燥得化合物6；

(d)將所述化合物6與銠炭催化劑、嗎啉、甲醇和乙醇進行混合，在氫氣氣氛下進行反應，抽濾旋干濾液得化合物7；

(e)將所述化合物7與甲酸、甲酸鈉進行混合，升溫至100～120℃進行回流反應，自然冷卻使固體析出得化合物8；

(f)將所述化合物8溶于DMSO中，加入無水K₂CO₃、Cu粉和CuBr，在惰性氣體的保護下于150～180℃進行反應得到化合物9；隨后冷卻至30～60℃，加入NaOH溶液進行反應，過濾取濾液，提純得化合物10即可。

優化地，步驟(a)中，加入所述化合物2的DMF溶液進行反應后，進行抽濾，濾餅用甲苯打漿洗滌多次，合并濾液以分層，水相用甲苯萃取至少一次，合并有機相并水洗多次，隨后用飽和食鹽水洗滌后干燥旋干，柱層析純化得所述化合物3。

優化地，步驟(b)中，分層萃取后合并有機相，用質量分數為5％的碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥后旋干，進行柱層析分離得所述化合物4。

優化地，步驟(a)和步驟(b)不分先后。