[發明專利]一種抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201810454058.1
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108409659A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 劉可
• 申請（專利權）人: 劉可
• 主分類號: C07D223/22
• 分類號: C07D223/22;C07C205/12;C07C201/12;C07C211/52;C07C209/36;C07C223/06;C07C221/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟：

（a）將2-硝基-4-氯甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛進行混合，攪拌并升至120~170℃進行回流反應得化合物2的DMF溶液；將高碘酸鈉、水和DMF進行混合，隨后加入所述化合物2的DMF溶液進行反應，反應后取濾液純化得化合物3；

（b）將2-溴-4-氯甲苯、N-溴代琥珀酰亞胺、過氧化二苯甲酰和四氯化碳進行混合，攪拌并升至80~100℃進行反應；隨后倒入冰水中，用堿液調節pH并分層萃取，純化得化合物4；再將所述化合物4和亞磷酸三乙酯進行混合，在120~150℃反應后柱層析分離得化合物5；

（c）將所述化合物3和所述化合物5加入乙二醇二甲醚中，在冰水浴的條件下加入氫化鈉，升溫至40~60℃反應20~40分鐘，再升溫回流；反應結束后加入體積比為1:1的水和乙酸乙酯，使固體析出、抽濾、干燥得化合物6；

（d）將所述化合物6與銠炭催化劑、嗎啉、甲醇和乙醇進行混合，在氫氣氣氛下進行反應，抽濾旋干濾液得化合物7；

（e）將所述化合物7與甲酸、甲酸鈉進行混合，升溫至100~120℃進行回流反應，自然冷卻使固體析出得化合物8；

（f）將所述化合物8溶于DMSO中，加入無水K₂CO₃、Cu粉和CuBr，在惰性氣體的保護下于150~180 ℃進行反應得到化合物9；隨后冷卻至30~60℃，加入NaOH溶液進行反應，過濾取濾液，提純得化合物10即可。

2.根據權利要求1所述抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法，其特征在于：步驟（a）中，加入所述化合物2的DMF溶液進行反應后，進行抽濾，濾餅用甲苯打漿洗滌多次，合并濾液以分層，水相用甲苯萃取至少一次，合并有機相并水洗多次，隨后用飽和食鹽水洗滌后干燥旋干，柱層析純化得所述化合物3。

3.根據權利要求1所述抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法，其特征在于：步驟（b）中，分層萃取后合并有機相，用質量分數為5%的碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥后旋干，進行柱層析分離得所述化合物4。

4.根據權利要求1所述抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法，其特征在于：步驟（a）和步驟（b）不分先后。

5.根據權利要求1所述抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法，其特征在于：步驟（e）中，將固體析出的混合液加入水中進行攪拌，抽濾，濾餅用水淋洗多次，干燥得所述化合物8。

6.根據權利要求1所述抑郁癥藥物雜質異構體關鍵中間體的制備方法，其特征在于：步驟（f）中，加入NaOH溶液后升溫至70~90℃進行反應，隨后將反應液傾入水中，用乙酸乙酯萃取，過濾取濾液；濾液分別用HCl溶液、NaHCO₃溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮得到粗品；再用PE/DCM 混合溶劑打漿，得到所述化合物10。