[發明專利]一種麻醉劑丁哌卡因雜質的合成方法

有效

• 申請號: 201810453820.4
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108727214B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發明（設計）人: 孟志艷;劉可
• 申請（專利權）人: 青島市婦女兒童醫院
• 主分類號: C07C237/04
• 分類號: C07C237/04;C07C231/12
• 代理公司: 重慶市諾興專利代理事務所(普通合伙) 50239
• 代理人: 劉興順

本發明涉及一種麻醉劑丁哌卡因雜質的合成方法，它包括以下步驟：（a）向反應容器中加入6?溴己酸、二氯甲烷和N,N?二甲基甲酰胺，在冰鹽浴、氮氣保護的條件下滴加草酰氯，加畢后在0~25℃進行反應；反應結束后進行濃縮，隨后加入甲苯再次濃縮得6?溴己酰氯粗品；將所述6?溴己酰氯粗品溶于二氯甲烷，在冰鹽浴、氮氣保護的條件下滴加二甲苯胺的二氯甲烷溶液，加畢后在5~10℃進行反應；反應結束后直接抽濾、洗滌、干燥得化合物ii；（b）向另一反應容器中加入所述化合物ii、正丁胺、碳酸鉀和乙腈，在30~50℃進行反應；反應結束后提純即可。通過采用6?溴己酸和草酰氯為原料制備被歐洲藥典定入藥品質量標準的丁派卡因雜質，該方法工藝簡單、反應步驟便捷。

技術領域

本發明屬于精細化工中間體領域，涉及一種醫藥合成雜質，具體涉及一種麻醉劑丁哌卡因雜質的合成方法。

背景技術

丁哌卡因及其類似物可用作局部鎮痛劑或麻醉劑。US-A-4180712記載了天然(R,R)-酒石酸作為拆分試劑用于分離左旋丁哌卡因及其對映體的用途。每摩爾當量的酸性拆分試劑用兩摩爾當量的堿，該方法不適用于在工業水平上制備左旋丁哌卡因，因此丁哌卡因的化學合成方法被開發了出來。在制備丁哌卡因的過程中會產生對應的關鍵雜質；由于藥物在制備過程中需要確定所有雜質的化學式和核磁譜圖，因此需要合成高純度的麻醉劑丁哌卡因雜質。

發明內容

本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種麻醉劑丁哌卡因雜質的合成方法。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種麻醉劑丁哌卡因雜質的合成方法，它包括以下步驟：

（a）向反應容器中加入6-溴己酸、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺，在冰鹽浴、氮氣保護的條件下滴加草酰氯，加畢后在0~25℃進行反應；反應結束后進行濃縮，隨后加入甲苯再次濃縮得6-溴己酰氯粗品；將所述6-溴己酰氯粗品溶于二氯甲烷，在冰鹽浴、氮氣保護的條件下滴加二甲苯胺的二氯甲烷溶液，加畢后在5~10℃進行反應；反應結束后直接抽濾、洗滌、干燥得化合物ii；

（b）向另一反應容器中加入所述化合物ii、正丁胺、碳酸鉀和乙腈，在30~50℃進行反應；反應結束后提純即可。

優化地，步驟（b）中，反應結束進行濃縮以除去正丁胺，粗品用乙酸乙酯和水溶解，攪拌后靜置分層，水相用乙酸乙酯萃取至少一次，合并有機相并用水洗滌至少一次，隨后用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，過層析柱純化即可。

由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點：本發明麻醉劑丁哌卡因雜質的合成方法，通過采用6-溴己酸和草酰氯為原料制備被歐洲藥典定入藥品質量標準的丁派卡因雜質，該方法工藝簡單、反應步驟便捷。

附圖說明

附圖1為本發明麻醉劑丁哌卡因雜質的合成方法的制備方法流程圖；

附圖2為本發明麻醉劑丁哌卡因雜質的核磁譜圖。

具體實施方式

下面將結合對本發明優選實施方案進行詳細說明：

實施例1

本實施例提供一種麻醉劑丁哌卡因雜質的合成方法的制備方法，如圖1所示，它包括以下步驟：