[發明專利]一種抗凝血藥物替卡格雷原料中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201810453592.0
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108503508B
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 倪潤炎;王偉;劉可
• 申請（專利權）人: 廣州潤霖醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C29/32
• 分類號: C07C29/32;C07C33/50
• 代理公司: 廣州天河萬研知識產權代理事務所(普通合伙) 44418
• 代理人: 劉強;陳軒

本發明涉及一種抗凝血藥物替卡格雷原料中間體的合成方法，它包括以下步驟：（a）向反應容器中加入甲苯，用N₂置換多次，加入炔丙醇后冷卻至?80℃~?50℃，加入Pd(PPh₃)₂Cl₂和CuI的混合物，再依次滴加N,N?二異丙基乙胺、1,2?二氟?4?碘代苯，升溫至50~80℃進行反應，提純得化合物2；（b）向氫化反應釜中加入所述化合物2以及Pd?CaCO₃催化劑，用H₂置換多次，升溫至30~80℃進行反應，提純得化合物3；（c）向反應瓶中加入1,2二氯乙烷，冷卻至?50℃~?20℃后依次加入二乙基鋅、二碘甲烷以及所述化合物3的二碘甲烷溶液，攪拌并升溫至40~50℃進行反應。極大地減少了合成步驟、提高了產品質量和產率。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種抗凝血藥物替卡格雷原料中間體的合成方法，具體涉及一種(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲醇的合成方法。

背景技術

替卡格雷是由美國阿斯利康（AstraZeneca）公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥；口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其對于那些需要在先期進行抗凝治療后再行手術的病人尤為適用；是一種前景廣闊的抗凝血藥。反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-環丙烷甲酸在合成其中間體反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-環丙胺中作為其反應原料起著重要的作用；而(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲醇是合成反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-環丙烷甲酸的關鍵中間體，其存在反應步驟較長、原料難得、收率偏低、分離困難、污染較重和成本較高等缺陷。

發明內容

本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種抗凝血藥物替卡格雷原料中間體的合成方法。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種抗凝血藥物替卡格雷原料中間體的合成方法，它包括以下步驟：

（a）向反應容器中加入甲苯，用N₂置換多次，加入炔丙醇后冷卻至-80℃~-50℃，加入Pd(PPh₃)₂Cl₂和CuI的混合物，再依次滴加N,N-二異丙基乙胺、1,2-二氟-4-碘代苯，升溫至50~80℃進行反應，提純得化合物2；

（b）向氫化反應釜中加入所述化合物2以及Pd-CaCO₃催化劑，用H₂置換多次，升溫至30~80℃進行反應，提純得化合物3；

（c）向反應瓶中加入1,2二氯乙烷，冷卻至-50℃~-20℃后依次加入二乙基鋅、二碘甲烷以及所述化合物3的二碘甲烷溶液，攪拌并升溫至40~50℃進行反應，冷卻至-50℃~-20℃并加入飽和食鹽水淬滅反應，用硅藻土為介質進行過濾，濾液濃縮并純化得消旋化合物4即可。

優化地，步驟（a）中，所述Pd(PPh₃)₂Cl₂和CuI的摩爾比為3:10。

進一步地，步驟（a）中，所述N,N-二異丙基乙胺和所述1,2-二氟-4-碘代苯的滴加時間相互獨立地為20~40min。

優化地，步驟（d）中，所述RuCl₃.3H₂O加入量為所述化合物4加入量的1~4%。

由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點：本發明抗凝血藥物替卡格雷原料中間體的合成方法，通過重新設計合成路線以先后獲得化合物2、化合物3和消旋化合物4等，這樣僅需3部即能完成(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲醇的合成，極大地減少了合成步驟、提高了產品質量和產率。

附圖說明