[發明專利]多取代的6-氟皮考啉酸的制備方法

在審

• 申請號: 201810453578.0
• 申請日: 2018-05-13
• 公開（公告）號: CN108341769A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 羅林風;譚翔暉;沈義鵬;周忱
• 申請（專利權）人: 浙江凱普化工有限公司
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 陳昱彤

本發明公開了一種多取代的6?氟皮考啉酸的制備方法，包括：將多取代的2?氨基?6?甲基吡啶與重氮化試劑進行重氮化后，再與氟化劑進行反應，生成多取代的2?氨基?6?氟吡啶；將多取代的6?甲基?2?氟吡啶與氧化劑進行氧化反應，得到多取代的6?氟皮考啉酸。本發明提供了一種制備多取代的6?氟皮考啉酸的新的起始原料并相應地提供了一種新的反應路徑和工藝。以多取代的2?氨基?6?甲基吡啶作為起始原料成本低，易獲得，本發明制備多取代的6?氟皮考啉酸的工藝簡單，反應條件要求低，安全性能好，產品收率和純度高并且容易實現規?；a。

技術領域

本發明涉及一種多取代的6-氟皮考啉酸的制備方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

多取代的6-氟皮考啉酸是一類特殊的化合物。分子中的酸基可以進行多樣的衍生化。分子中氟原子有強吸電子的特點，使得這類化合物有著好的生物和化學活性。吡啶環上的取代基更讓這類化合物能進一步的多樣化。這些特點使得這類化合物一般是作為難以替代的中間體，在有機合成，農藥和醫藥工業中，有著很廣泛的應用。

以最簡單的6-氟皮考啉酸為例，專利文獻CN103880707中公開了以6-氟皮考啉酸為合成原料制備得到一系列的小分子STAT3抑制劑可用來治療腫瘤。專利文獻WO2010009847公開的以6-氟皮考啉酸為合成原料制備得到的惡唑類化合物是一類非常高效的除草劑。

6-氟皮考啉酸的吡啶環上還有很多相關衍生化產品，比如氯代、溴代、碘代、烷基衍生物等等。專利文獻WO2016037026公開了以6-氟-3-溴皮考啉酸作為關鍵的中間體，可以合成diaza-和triaza-tricyclic類分子，其作為熱門的IDO拮抗劑，可以應用于癌癥的治療。專利文獻US20160158377公開了同樣以6-氟-3-溴皮考啉酸為原料，可以合成Bc1-x1抑制劑，用來治療細胞凋亡相關機制的疾病。專利文獻WO2013003740公開了以4，5，6-氟-3-溴皮考啉酸乙酯進一步制備成多種胺基皮卡啉酸，可以用作另一類高效的除草劑。

文獻中有很少量報道多取代的6-氟皮考啉酸非系統化的合成方法，但一般都存在原料難得，產率低，污染大，難以工業化生產的缺點。比如專利文獻US20160158377公開了一種方法，直接以溴代氨基皮考啉酸為原料，通過重氮氟化，再與特丁醇反應生成酯。反應所用的原料難以獲得，污染大。此路線無法進行工業化推廣。

Pennington，Lewis D.等在Journal of Medicinal Chemistry，58(24)，9663-9679中報道，以2，3-二氟-5-氯吡啶為原料，通過TMS保護、酸基化和脫保護來制備5-氯-2，3-二氟皮考啉酸。該工藝原料同樣也存在原料難得，安全性差，收率低的問題，不利于工藝化。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的多取代6-氟皮考啉酸的合成方法。

為實現上述目的，本發明所采用的技術方案是：

本發明多取代的6-氟皮考啉酸的制備方法包括：將多取代的2-氨基-6-甲基吡啶與重氮化試劑進行重氮化后，再與氟化試劑進行反應，生成多取代的2-氨基-6-氟吡啶；將多取代的6-甲基-2-氟吡啶與氧化劑進行氧化反應，得到多取代的6-氟皮考啉酸。

進一步地，本發明所述多取代的2-氨基-6-甲基吡啶，包括在其吡啶環上帶有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、羥基、苯基、氨基、磺酸基、氟、氯、溴、碘中的任一種、任兩種或任三種。

進一步地，本發明所述重氮化試劑為亞硝酸鹽或亞硝酸叔丁酯。

進一步地，本發明所述亞硝酸鹽為亞硝酸鈉、亞硝酸鉀或亞硝酸鋰。