[發(fā)明專利]一種含萘環(huán)的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物及其制法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810449051.0
• 申請日: 2018-05-11
• 公開（公告）號: CN108658889B
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王廣成;彭知云;李勇軍;馬雪
• 申請（專利權(quán)）人: 貴州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D271/07
• 分類號: C07D271/07;A61K31/496;A61P3/10
• 代理公司: 北京慕達(dá)星云知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 崔自京

本發(fā)明公開了一種含萘環(huán)的1,2,4?噁二唑?芳基哌嗪型化合物，具有如式(I)所示結(jié)構(gòu)它們對α?葡萄糖苷酶具有較好的抑制作用，可以用于制備抗糖尿病的藥物，本發(fā)明還公開了該化合物的制備方法及用途，將萘環(huán)及其衍生物、肉桂酰哌嗪類化合物、噁二唑類化合物相結(jié)合，設(shè)計合成了含萘環(huán)的1,2,4?噁二唑?肉桂酰哌嗪型化合物，是一種新型的α?葡萄糖苷酶抑制劑，制備方法簡便可控且制品具有良好的效果，具有很高的藥用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及食品醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種含萘環(huán)的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物及其制備方法和作為α-葡萄糖苷酶抑制劑在抗糖尿病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

萘環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛存在于許多合成化合物中，具有廣泛的生物活性。近十年來，此類化合物在藥物化學(xué)和藥物開發(fā)領(lǐng)域中已經(jīng)引起越來越多的關(guān)注。萘環(huán)衍生物亦表現(xiàn)出廣泛的生物活性，如抗炎、抗增殖、抗瘧、抗菌和抗真菌活性等。另一方面，芳基哌嗪類化合物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，并已廣泛應(yīng)用于各種領(lǐng)域，包括有機(jī)合成化學(xué)、生物科學(xué)、材料科學(xué)、藥物化學(xué)。值得注意的是，芳基哌嗪類化合物被報道具有多種生物活性，如抗氧化、抗菌、抗結(jié)核和抗癌。此外，1,2,4-噁二唑類化合物也具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗高血壓、抗結(jié)核、抗糠尿病等。

糖尿病是一類以高血糖為主要表現(xiàn)特征的代謝型疾病，由胰島素分泌缺陷或胰島素作用減弱引起。長期高血糖是一系列糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生的主要原因，此類并發(fā)癥包括腎臟類疾病、冠心病、中風(fēng)、外周動脈類疾病、神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變等，故抑制高血糖以控制后續(xù)并發(fā)癥是一種治療糖尿病的重要方法，而α-葡萄糖苷酶是一種位于小腸上皮細(xì)胞的膜結(jié)合酶，能催化雙糖和寡糖中糖苷鍵的斷裂，抑制α-葡萄糖苷酶的活性能夠有效降低碳水化合物的消化速率以及抑制餐后高血糖，因此，α-葡萄糖苷酶已經(jīng)被廣泛認(rèn)為是用于治療糖尿病的重要靶點(diǎn)之一。目前臨床應(yīng)用的α-葡萄糖苷酶抑制劑有阿卡波糖[O-4，6-雙脫氧-4[[(1S,4R,5S,6S)4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)-2-環(huán)己烯]氨基]-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-O-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-D-吡喃葡萄糖]、伏格列波糖[5-(1,3-二羥基丙烷-2-基氨基)-1-(羥甲基)-1,2,3,4-環(huán)己四醇]和米格列醇[1-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-3,4,5-哌啶三醇]。然而這些經(jīng)典的α-葡萄糖苷酶抑制劑雖然有良好的降低餐后血糖的作用，但其價格較高，且有一定的毒副作用，例如惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。

因此研究和開發(fā)新型、低毒、高效的α-葡萄糖苷酶抑制劑具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供了一種新型的含萘環(huán)的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物及其制備方法和應(yīng)用，將萘環(huán)及其衍生物、芳基哌嗪類化合物、噁二唑類化合物相結(jié)合，設(shè)計合成了一類新型的α-葡萄糖苷酶抑制劑。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種含萘環(huán)的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物，其特征是它們具有如式(I)所示結(jié)構(gòu)通式：

其中：通式I中的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅為氫、氟、氯、溴、硝基、C1～C5烷氧基或C1～C5烷基。。

本發(fā)明的含萘環(huán)的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物對α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)理明確，通過抑制小腸粘膜的α-葡萄糖苷酶的活性以延緩碳水化合物的吸收，有效降糖并使血糖維持在平穩(wěn)水平。

本發(fā)明還提供制備上述通式I的一種含萘環(huán)的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物的方法，包括下列步驟：

1)將2-萘甲腈、鹽酸羥胺和碳酸鈉以摩爾比為1：(2～6)：(2～6)的比例置于圓底燒瓶中，加入溶劑乙醇(每1mmol 2-萘甲腈加入乙5-20ml醇溶劑)，70-80℃反應(yīng)12～24小時，得N-羥基-2-萘甲脒，反應(yīng)式如下：