[發明專利]一種左旋-（—）-磷霉素鈉鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201810448604.0
• 申請日: 2018-05-11
• 公開（公告）號: CN108558946A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 吳衛忠
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明以左旋?(—)?磷霉素?(+)?α?苯乙胺為原料，經中和、分離、干燥制得左旋?(—)?磷霉素鈉鹽。該方法具有原料易得、工藝簡單、乙醇消耗小、成本低和質量好等特點。本發明整個過程中沒用到水，所以后處理簡單，無廢水排放。產品純度≥99％、收率＞98％。

技術領域

本發明屬于醫藥和化工技術領域，涉及一種左旋-(—)-磷霉素鈉鹽的制備方法。

背景技術

磷霉素鈉是一種新型廣譜抗菌素，在結構上屬于磷酸衍生物。主要用于革蘭氏陰性和陽性細菌感染。該品于1967年由美國默沙東和西班牙CEPA公司在西班牙土壤的鏈絲菌中發現；1975年在西班牙首先投入工業化生產，之后，意大利和德國也陸續開始了工業化生產。1980年明治公司的產品在日本上市。磷霉素干擾細菌細胞壁粘肽合成的早期，其分子結構與磷酸烯醇丙酮酸相似，與其競爭丙酮酸UDP-NAG轉移酶，阻抑了粘肽合成的第一步，而且不易被細菌轉化為菌體內有用的物質，是廣譜殺菌性抗菌藥。對葡萄球菌、大腸桿菌，志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性，對銅綠假單胞菌、變形桿菌、產氣桿菌、肺炎桿菌以及鏈球菌屬、肺炎球菌和部分厭氧菌等也具有一定活性，但其作用弱于青霉素類和頭孢菌素類抗生素。

專利CN200310105004.8、趙華等和黃晨等公開了一種制備中性磷霉素鈉的方法，其步驟是以左旋磷霉素右旋苯乙胺為原料，在氫氧化鈉水溶液作用下進行游離，并于35-40℃攪拌下進行反應1-2小時，然后靜置分層2-3小時，所得下層的磷霉素鈉鹽液用陽離子交換樹脂進行交換5-20分鐘，濾出樹脂，得到磷霉素鈉鹽溶液，加活性炭脫色，過濾，用無水乙醇析晶，得中性磷霉素鈉。該方法的缺點是用離子交換樹脂對鈉鹽的濾液進行處理，成本高，效果不是很理想。

CN2009102174488.8公開了一種高純度磷霉素鈉的制備方法，其步驟如下：以左旋磷霉素右旋苯乙胺為原料，在氫氧化鈉水溶液作用下進行游離，并于35-40℃攪拌下進行反應1-2小時，然后靜置分層2-3小時，下層鈉鹽溶液中加入藥用炭，攪拌10-30分鐘，抽濾，收集濾液，得鈉鹽濾液；將無水乙醇加入反應容器中，并將其置于冰水浴中，鈉鹽濾液，離心分離，用無水乙醇洗滌，得白色晶體，減壓干燥，得白色結晶粉末。該方法使用大量的無水乙醇(每噸產品需消耗15-20噸無水乙醇，使用以后的含大量水的乙醇需要通過三元共沸精餾才能得到無水乙醇，成本高、能耗大。在水溶液濃縮過程中會產生一定量的二醇物，產品質量很難保證。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術存在的問題，采用一種原料易得、操作簡單、生產成本低的左旋-(—)-磷霉素鈉鹽制備方法，其特征是由如下步驟組成：

(1)在干燥的反應瓶中加入無水乙醇和左旋-(—)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺鹽，在一定溫度下，向其中滴加乙醇鈉的乙醇溶液，加畢，保溫反應，溫度降至0℃以下，過濾，用少量冷凍的無水乙醇洗滌，固體真空干燥，得到高純度磷霉素鈉。

(2)步驟(1)的母液，通過精餾，將無水乙醇和(+)-α-苯乙胺分離，無水乙醇直接可以套用，(+)-α-苯乙胺也可以直接用于左旋-(—)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺鹽。

上述步驟(1)中原料配比為：左旋-(—)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺：乙醇鈉＝1:2.0～

2.6(摩爾比)；

上述步驟(1)中原料配比為：左旋-(—)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺：無水乙醇＝1:2～

5(質量比)，優選1:3.0-4.0；

上述的乙醇鈉乙醇溶液的濃度在5-18％；優選8-12％；

上述步驟(1)所需要的反應溫度10～70℃，優選40～50℃；

上述步驟(1)所需要的反應時間0.5～5小時，優選2-3小時。

本發明的有益效果：