[發明專利]2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基四氫萘-1-基]-乙酰胺的純化工藝

有效

• 申請號: 201810447808.2
• 申請日: 2018-05-11
• 公開（公告）號: CN108424372B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發明（設計）人: 錢王科;貢科斌;張三豐;馮愛軍;俞真益;王紅燕;鄭文瑾
• 申請（專利權）人: 浙江華貝藥業有限責任公司
• 主分類號: C07C233/32
• 分類號: C07C233/32;C07C231/12;C07C231/24
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 朱瑩瑩

本發明公開了一種2，2，2?三氟?N?[(S)?4?羰基?1，2，3，4?四氫萘?1?基]?乙酰胺即化合物1的純化工藝：2，2，2?三氟?N?[(S)?1，2，3，4?四氫萘?1?基]?乙酰胺經一步氧化生成化合物1。純化包括：反應結束后，加入醇類溶劑淬滅，抽濾，濃縮濾液至一定體積；抽濾，濾餅干燥得到化合物1。本發明改進后的工藝，反應結束加入醇類溶劑，不僅可替代五水合硫代硫酸鈉淬滅反應，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于過濾。同時采用了濃縮溶劑至一定體積，析出固體的析晶純化方法，其純度可達98%以上，收率達到90%以上，純度和收率都有較大提高。該純化工藝操作更加簡便，縮短制備周期，降低制造成本，減少廢棄物排放，適合工業化大生產。

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，具體地說是一種2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3， 4-四氫萘-1-基]-乙酰胺的純化工藝。

背景技術

MOR是內源性腦啡肽和嗎啡等阿片類鎮痛藥物的作用靶點。專利(WO2017063509)報道的一類氧雜環類衍生物(通式1)是MOR的受體激動劑，本中間體2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]-乙酰胺(化合物1)是該類氧雜環類衍生物(通式1)重要結構片段之一。

專利(US2014364411)報道了制備化合物1后處理純化過程為：反應結束后，加入五水合硫代硫酸鈉淬滅反應液，濃縮反應液至一定體積后加入大量水、乙酸乙酯萃取濃縮液，抽濾，分離出有機相用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥有機相，最后濃縮溶劑得到化合物1。

該純化工藝最后直接濃縮至干得到化合物1，其純度只有95％左右，并且濃縮得到固體產物的工藝不利于放大生產操作。由于純化操作步驟較長，其收率只有80％左右。該純化條件制備效率低，制造成本高，產生大量廢棄物，不適合工業化生產。

因此，尋找一種操作簡單，經濟環保，有利于工業化生產的化合物1的純化方法是很有必要的。

發明內容

本發明的目的在于為了解決現有制備化合物1的生產效率低，成本高，污染嚴重，不適合工業化生產的缺陷，而提供一種2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]-乙酰胺的純化工藝，包括以下步驟：

(1)、2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]-乙酰胺即化合物2在高錳酸鉀作用下氧化生成2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]-乙酰胺即化合物1；

(2)、反應結束后，用醇類溶劑淬滅，抽濾，濃縮濾液得到濃縮液，抽濾，濾餅干燥得到化合物1純品；所述濃縮液體積與化合物2的質量比為：12:1～13:1。

本發明反應原理如下：

本發明在現有制備化合物1的方法上，重新設計了其純化方法，該方法在反應結束加入醇類溶劑，不僅可替代五水合硫代硫酸鈉淬滅反應，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于過濾，且產生的廢水廢氣少，利于環保；該純化方法步驟簡單，適合工業化應用。

作為優選，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇或丙醇。

作為優選，步驟2中淬滅用的溶劑與化合物2體積比為：0.1:1～50:1；

作為優選步驟2中濃縮溫度為：10～60℃；