[發(fā)明專利]登革熱病毒中和抗體及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810446003.6
• 申請日: 2009-10-13
• 公開（公告）號: CN108610416B
• 公開（公告）日: 2022-01-14
• 發(fā)明（設計）人: A·蘭扎韋基亞
• 申請（專利權）人: 生物醫(yī)學研究所
• 主分類號: C07K16/10
• 分類號: C07K16/10;A61K39/42;A61P31/14;C12N15/13;G01N33/569;G01N33/68
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 左路;林曉紅

本發(fā)明涉及中和登革熱病毒感染而不引起抗體依賴性登革熱病毒感染增強作用的抗體及其抗原結合片段以及抗體及其抗原結合片段的混合物。本發(fā)明還涉及產生此類抗體和抗原結合片段的永生化B細胞以及結合此類抗體和抗原結合片段的表位。此外，本發(fā)明還涉及所述抗體、抗原結合片段和表位在篩選方法以及在登革熱病毒感染的診斷和治療中的用途。

本申請是2009年10月13日提交的，申請?zhí)枮?00980140759.7，題目為“登革熱病毒中和抗體及其用途”的專利申請的分案申請。

本申請要求2008年10月13日提交的申請?zhí)枮镹o.61/104,911，發(fā)明名稱為“登革熱病毒中和抗體及其用途(Dengue virus neutralizing antibodies and Use Thereof)”的美國臨時申請的優(yōu)先權，其全部內容通過引用并入本申請。

背景技術

登革熱病毒(DENV)是嚴重威脅世界健康的人類病原體。估計這些病毒每年引起數(shù)十萬例的登革熱、登革出血熱和登革熱休克綜合征。黃病毒屬有四種密切相關的登革熱病毒血清型：DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4。這四種病毒通過埃及伊蚊(Aedesaegypti)——一種高度城市化的、成功抵抗所有試圖對其進行殺滅和控制努力的蚊子——叮咬而在人與人之間傳播。免疫接種被認為是控制登革熱的唯一有效方法。為此，一些四價登革熱候選疫苗已處于研發(fā)的最后階段。

首次感染一種登革熱病毒血清型可誘導針對同源血清型的終生免疫。不過，這對不同血清型的感染沒有交叉保護作用。實際上，由于存在抗體依賴性感染增強作用(ADE)，針對一種血清型的已有的免疫力可增加不同血清型引起的登革熱感染和登革出血熱的風險。在ADE中，因先前登革熱感染或由母親被動轉移來的抗體會形成感染性免疫復合物，后者結合攜帶Fc-受體的單核巨噬細胞系中的細胞，導致有效感染。

因此，目前需要能夠預防登革熱病毒感染而不增加抗體依賴性感染增強作用的風險的材料和方法。

發(fā)明內容

本發(fā)明部分基于發(fā)現(xiàn)了中和登革熱病毒感染而不引起抗體依賴性登革熱病毒感染增強作用的抗體和抗體混合物(cocktails)。因此，在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明包括一種人抗體、抗體變體或其抗原結合片段，其中和登革熱病毒，其中所述抗體、抗體變體或其抗原結合片段不引起抗體依賴性登革熱病毒感染增強作用。在一個實施方式中，本發(fā)明包含人抗體、抗體變體或其抗原結合片段，其中和登革熱病毒，其中所述抗體、抗體變體或其抗原結合片段的Fc區(qū)包含突變，且其中所述突變降低抗體與Fc受體的結合。

在本發(fā)明的另一實施方式中，本發(fā)明包含藥物組合物，其包含兩種或更多種人抗體或其抗原結合片段。所述抗體或抗原結合片段通過結合每一登革熱病毒血清型的至少兩種不同的表位而中和登革熱病毒血清型DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4。所述藥物組合物的抗體不引起抗體依賴性登革熱病毒感染增強作用。

在另一實施方式中，本發(fā)明包含一種抗體或其抗原結合片段，其包含至少一種具有以下任一序列的互補決定區(qū)(CDR)序列：SEQ ID NO:1-6、17-22、33-38、49-54、67-72、83-88、99、100、105-110、121-123、124、125、135-139、149、153-158、169-174、185-188或189，其中所述抗體中和登革熱病毒感染。