[發(fā)明專利]一種地塞米松環(huán)氧水解物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810445508.0
• 申請日: 2018-05-10
• 公開（公告）號(hào): CN108395465B
• 公開（公告）日: 2019-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張和明
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江仙居仙樂藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07J71/00
• 分類號(hào): C07J71/00
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務(wù)所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏;何俊

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，公開了一種地塞米松環(huán)氧水解物的合成方法，本發(fā)明以氯化物（I）為底料，合成地塞米松環(huán)氧水解物，其收率可達(dá)88%以上，純度可達(dá)99%以上，為地塞米松環(huán)氧水解物的合成提供了新的思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種地塞米松環(huán)氧水解物的合成方法。

背景技術(shù)

地塞米松，為腎上腺皮質(zhì)激素類藥。主要適用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病，如結(jié)締組織病，嚴(yán)重的支氣管哮喘，皮炎等過敏性疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，急性白血病，惡性淋巴瘤等。

地塞米松環(huán)氧水解物是地塞米松系列、氟米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、醋酸地塞米松等系列產(chǎn)品生產(chǎn)過程中一種重要的中間體，該中間體對雜質(zhì)的要求較高，對后續(xù)產(chǎn)品的質(zhì)量影響很大，長期以來合成的收率偏低，為了在提高產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)保持較好的收率，需要摸索一種經(jīng)濟(jì)可行的合成工藝方法。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種地塞米松環(huán)氧水解物的合成方法，本發(fā)明獨(dú)創(chuàng)地以氯化物(I)作為底料合成地塞米松環(huán)氧水解物，其收率可達(dá)88％，純度可達(dá)99％以上，為地塞米松環(huán)氧水解物的合成提供了新的思路。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案為：一種地塞米松環(huán)氧水解物的合成方法，合成路線如下：

本發(fā)明打破傳統(tǒng)的地塞米松環(huán)氧水解物合成路線，獨(dú)創(chuàng)地以氯化物(I)作為底料合成地塞米松環(huán)氧水解物，其收率可達(dá)88％以上，純度可達(dá)99％以上，為地塞米松環(huán)氧水解物的合成提供了新的思路。

具體地，以Kg和L計(jì)，地塞米松環(huán)氧水解物的合成方法包括以下步驟：

1)在真空條件下，將4.5-5.5L甲醇、3.5-4.5L丙酮、0.08-0.12L冰醋酸、0.08-0.12Kg四丁基硫酸氫銨依次抽入反應(yīng)罐中，接著投入0.8-1.2Kg醋酸鉀和0.8-1.2Kg氯化物(I)，攪拌，蒸汽加熱至58-60℃，回流；取樣做TLC檢測合格后，用循環(huán)水降溫至28-32℃，離心，將濾液抽入水解反應(yīng)罐中，用丙酮洗滌濾餅，然后抽入水解反應(yīng)罐中，直至無主料為止。

2)濾液抽入水解反應(yīng)罐后，開鹽水降溫至-3至-1℃；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入4.5-5.5L氫氧化鉀的甲醇溶液，攪拌，使pH≥9，在0±2℃下保溫反應(yīng)后做TLC檢測，若不合格則繼續(xù)反應(yīng)或補(bǔ)加氫氧化鉀的甲醇溶液，直至反應(yīng)完全。

3)對步驟2)的產(chǎn)物用冰醋酸調(diào)節(jié)至pH＝6.5-7，減壓濃縮，蒸出混合溶劑，回收合格后下批套用，加丙酮兩次分別濃縮至糊狀，再加入水兩次，濃縮至無丙酮?dú)馕?，對該溶液單?dú)回收，加入稀釋水，攪拌降溫至8-12℃，靜置2h以上，鋪一層細(xì)滌綸和二層絲綢袋，甩料結(jié)束，用水沖洗，甩干，熱風(fēng)循環(huán)干燥，得粗品(III)。

4)開真空將氯仿、甲醇抽至脫色釜中，投入粗品(III)和活性炭加熱回流，熱過濾至濃縮釜中，減壓濃縮至糊狀，回收蒸出液下批套用，再用丙酮分兩次帶盡，每次濃縮體積至母液0.4-0.6倍，最后開鹽水降溫。

5)抽濾分離，用丙酮淋洗抽干得濕精品(III)，烘料后制得成品。

作為優(yōu)選，步驟1)中，蒸汽加熱回流時(shí)間為2-4h。

作為優(yōu)選，步驟1)和步驟2)中，TLC檢測時(shí)所用的展開劑為體積比為3.5-4.5∶1的苯和丙酮。

作為優(yōu)選，步驟1)中，濾餅用1.5-2.5L丙酮洗滌。

作為優(yōu)選，步驟2)中，氫氧化鉀的甲醇溶液中氫氧化鉀的濃度為0.02-0.04Kg/L。

作為優(yōu)選，步驟2)中，用8-12min加完4.5-5.5L氫氧化鉀的甲醇溶液，攪拌4-6min，保溫反應(yīng)時(shí)間為25-35min。