[發明專利]一種地塞米松環氧水解物的合成方法

有效

• 申請號: 201810445508.0
• 申請日: 2018-05-10
• 公開（公告）號: CN108395465B
• 公開（公告）日: 2019-07-30
• 發明（設計）人: 張和明
• 申請（專利權）人: 浙江仙居仙樂藥業有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏;何俊

1.一種地塞米松環氧水解物的合成方法，其特征在于合成路線如下：

以Kg和L計，具體步驟包括：

1)在真空條件下，將4.5-5.5L甲醇、3.5-4.5L丙酮、0.08-0.12L冰醋酸、0.08-0.12Kg四丁基硫酸氫銨依次抽入反應罐中，接著投入0.8-1.2Kg醋酸鉀和0.8-1.2Kg氯化物(I)，攪拌，蒸汽加熱至58-60℃，回流；取樣做TLC檢測合格后，用循環水降溫至28-32℃，離心，將濾液抽入水解反應罐中，用丙酮洗滌濾餅，然后抽入水解反應罐中，直至無主料為止；

2)濾液抽入水解反應罐后，開鹽水降溫至-3至-1℃；在氮氣保護下，加入4.5-5.5L氫氧化鉀的甲醇溶液，攪拌，使pH≥9，在0±2℃下保溫反應后做TLC檢測，若不合格則繼續反應或補加氫氧化鉀的甲醇溶液，直至反應完全；

3)對步驟2)的產物用冰醋酸調節至pH＝6.5-7，減壓濃縮，蒸出混合溶劑，回收合格后下批套用，加丙酮兩次分別濃縮至糊狀，再加入水兩次，濃縮至無丙酮氣味，對該溶液單獨回收，加入稀釋水，攪拌降溫至8-12℃，靜置2h以上，鋪一層細滌綸和二層絲綢袋，甩料結束，用水沖洗，甩干，熱風循環干燥，得粗品(III)；

4)開真空將氯仿、甲醇抽至脫色釜中，投入粗品(III)和活性炭加熱回流，熱過濾至濃縮釜中，減壓濃縮至糊狀，回收蒸出液下批套用，再用丙酮分兩次帶盡，每次濃縮體積至母液0.4-0.6倍，最后開鹽水降溫；

5)抽濾分離，用丙酮淋洗抽干得濕精品(III)，烘料后制得成品。

2.如權利要求1所述的一種地塞米松環氧水解物的合成方法，其特征在于，步驟1)中，蒸汽加熱回流時間為2-4h。

3.如權利要求1所述的一種地塞米松環氧水解物的合成方法，其特征在于，步驟1)和步驟2)中，TLC檢測時所用的展開劑為體積比為3.5-4.5∶1的苯和丙酮。

4.如權利要求1或2所述的一種地塞米松環氧水解物的合成方法，其特征在于，步驟1)中，濾餅用1.5-2.5L丙酮洗滌。

5.如權利要求1所述的一種地塞米松環氧水解物的合成方法，其特征在于，步驟2)中，氫氧化鉀的甲醇溶液中氫氧化鉀的濃度為0.02-0.04Kg/L。

6.如權利要求1或5所述的一種地塞米松環氧水解物的合成方法，其特征在于，步驟2)中，用8-12min加完4.5-5.5L氫氧化鉀的甲醇溶液，攪拌4-6min，保溫反應時間為25-35min。

7.如權利要求1所述的一種地塞米松環氧水解物的合成方法，其特征在于，步驟3)中，兩次丙酮總用量為4.5-5.5L，兩次水總用量為1.5-2.5L；甩料結束，用水沖洗0.5-1.5h，甩干，在60-70℃下熱風循環干燥4h以上，得粗品(III)。

8.如權利要求1所述的一種地塞米松環氧水解物的合成方法，其特征在于，步驟4)中，氯仿用量為10-11L氯仿，甲醇用量為4-5L；加熱回流時間為25-35min；兩次丙酮的總用量為1.5-2.5L；開鹽水降溫至釜內0-5℃。

9.如權利要求1所述的一種地塞米松環氧水解物的合成方法，其特征在于，步驟5)中，烘料溫度為50～60℃，烘料時間3-5h。