[發明專利]一種制備多囊脂質體的方法

在審

• 申請號: 201810440629.6
• 申請日: 2018-05-09
• 公開（公告）號: CN110215435A
• 公開（公告）日: 2019-09-10
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 廣東嘉博制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 宋靜娜;郝傳鑫

本發明公開了一種制備粒度均一的多囊脂質體的方法，通過將第一相W/O乳液經過多孔膜分散到第二相水溶液，形成高質量單分散穩定的W/O/W乳液，進一步除去復乳中揮發性溶劑可以制得含有多囊脂質體的組合物。根據本發明的方法可以獲得粒徑分布范圍窄的多囊脂質體。

技術領域

本發明涉及生理活性物質的包封方法技術領域，具體來說，涉及用于制備具有持續釋放特性的多囊脂質體制劑的乳化方法以及通過這些方法制備的制劑。

背景技術

脂質體(Liposomes)主要是由磷脂和膽固醇等組成的類似于生物膜雙分子層結構的囊泡，其粒徑大小在納米和微米級，是一種新型的藥物載體，脂類成分在體內可以生物降解，耐受性良好。

根據脂質體是否同心結構，脂質體可分為同心結構的單室脂質體和多室脂質體以及非同心結構的多囊脂質體(MLV)。同心結構脂質體由一個或多個同心脂質雙層組成，結構類似乒乓球或洋蔥。由非同心多重脂質層組成的多囊脂質體的結構類似于蜂窩。

多囊脂質體內部是由許多個多面體含水腔室以非同心圓的形式構成的，各水性腔室之間又以類脂雙分子層磷脂膜相隔，多囊脂質體具有較大的粒徑和更多的包封容積，適用于包封水溶性藥物。當某個囊泡破裂時，活性物質從破裂囊泡釋出，但完整的囊泡仍可保持原狀，因而有很好的穩定性和較長的藥物釋放持續時間。

多囊脂質體注射途徑廣泛，可用于硬膜外，關節腔或軟組織等，安全性較高。普通脂質體相比，它由于具有較大的內水相空間，對親水性藥物有很高的包封率，藥物釋放緩慢，貯存期間穩定性高。目前已經國外有DepoCyte(阿糖胞苷脂質體)、DepoDur(硫酸嗎啡脂質體)以及Exprarel(布比卡因脂質體) 等多囊脂質體制劑產品已上市。與未包封的藥物相比，多囊脂質體包封明顯延長了半衰期，降低藥物峰濃度，減少藥物的不良反應。

目前，制備多囊脂質體主要采用復乳法。通常需要經過以下4個步驟：(1) 先將脂質成分溶解于易揮發水不混溶溶劑(通常為氯仿或氯仿與乙醚的混合液) 形成油相，再以合適的油水體積比將含藥的水溶液(第一水相)與脂質的揮發性溶劑相混合，在室溫下超聲或機械剪切一定時間制備出均勻的油包水(W/O) 型初乳。所用脂質為磷脂、膽固醇和中性脂質(常用甘油三酯)等。中性脂質是MVL的制備中重要的部分，否則只能得到普通脂質體。制備初乳的方法有超聲、高速分散、乳勻機等。(2)形成的W/O型初乳中加入一定體積的外水相緩沖液(第二水相)，并在一定條件下渦旋或機械剪切再次乳化形成水包油包水 (W/O/W)型復乳。(3)以一定的速率惰性氣體(如氮氣)除去復乳中的揮發性溶劑，可在表面通入氮氣或將氮氣導管伸入容器底部來除去揮發性溶劑。(4) 用適用于儲存和生理上可接受的鹽溶液(如0.9％氯化鈉溶液)置換第二水相，除去未包封的游離藥物，濃縮。

上述制備工藝中一個較突出的問題是粒徑分布不均，主要是由于復乳制備過程中由于攪拌過程分散不均，制備得到復乳粒徑也大小不一，不易控制，復乳的粒徑范圍較寬，影響到最終產品的粒徑均勻性。同時攪拌法制備工藝也不易放大，小試的工藝參數在放大后要進行很大的調整，不易放大。

發明內容

本發明的目的是提供一種克服了現有技術存在的不足之處的多囊脂質體制備工藝，采用膜乳化法制備粒徑均一的復乳，進而制備得到粒徑均勻一致的多囊脂質體。

為實現上述目的，本發明所采取的技術方案：

一種制備粒度均一的多囊脂質體的方法，包括以下步驟：

a)將內水相和揮發性水不混溶溶劑相進行混合，乳化制備W/O型初乳；

b)將上述所得到的W/O初乳通過一個多孔部件壓入外水相，得到的W/O/W 型復乳；

c)除去復乳中揮發性水不混溶溶劑，得到多囊脂質體混懸液。

所述的揮發性水不混溶溶劑相是將脂質成分溶解于揮發性水不混溶溶劑中得到。