[發(fā)明專利]維生素D類似物制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810434469.4
• 申請(qǐng)日: 2018-05-09
• 公開（公告）號(hào): CN108420797B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 包玉勝;馬沖;陶莉;袁曉麗;鄭慧娟;閔濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京海融制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K47/32;A61K47/38;A61K31/593;A61P19/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了維生素D類似物制劑及其制備方法。本發(fā)明為了解決現(xiàn)有維生素D類似物藥物的制備方法中的難以滿足含量均勻度要求，以及制粒過程中藥物容易降解和轉(zhuǎn)化等缺陷，首次采用雙螺桿擠出技術(shù)來制備維生素D類似物的固體制劑。在廣泛地以各種維生素D類似物為模型藥物，深入研究其固體制劑制備工藝的基礎(chǔ)上，優(yōu)選阿法骨化醇、艾地骨化醇或骨化三醇，經(jīng)由雙螺桿擠出機(jī)來制備固體制劑，其含量均勻度符合藥典規(guī)定，藥物的穩(wěn)定性顯著提高，藥品質(zhì)量大幅改善。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物制劑的制備方法，尤其涉及維生素D類似物制劑及其制備方法， 屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

骨化醇是維生素D的衍生物，維生素D(vitamin D)為固醇類衍生物，具抗佝僂病作用，又稱抗佝僂病維生素。目前，世界范圍內(nèi)已上市的維生素D類似物主要用于骨質(zhì) 疏松、腎透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)和銀屑病的治療。另有抗癌適應(yīng) 癥在國(guó)外臨床研究中。其中，維生素D結(jié)構(gòu)類似物藥物，例如：骨化二醇，骨化三醇， 阿法骨化醇，艾地骨化醇，度骨化醇，馬沙骨化醇，帕立骨化醇，氟骨化醇，他卡西醇， 卡泊三醇，其作為低劑量藥物在制備過程中通常采用高速攪拌濕法制粒。而對(duì)于規(guī)格不 大于1mg的低劑量固體制劑來說，含量均勻度是其重要的質(zhì)量屬性之一，含量均勻度的 變化會(huì)直接影響藥物安全性和有效性；處方和工藝變量均會(huì)對(duì)含量均勻度產(chǎn)生影響，因 此，在產(chǎn)品和工藝開發(fā)中，都需要對(duì)含量均勻度進(jìn)行測(cè)評(píng)。而上述高速攪拌濕法制粒并 不能滿足其含量均勻度要求，尤其是放大生產(chǎn)過程中的參數(shù)變化對(duì)低劑量藥物理化性質(zhì) 的影響更為顯著，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)試制量放大至2萬片時(shí)，片子含量均勻度不符合規(guī)定。

現(xiàn)有技術(shù)中為了解決含量均勻度的問題通常采用微粉化工藝，例如流化床造粒、噴 霧干燥法、超臨界制備和重結(jié)晶法等。還有新工藝技術(shù)的報(bào)告，如高剪切制粒法、順序混合制粒法。但由于維生素D類似物本身的不穩(wěn)定性因素，制粒過程中藥物容易降解和 轉(zhuǎn)化，采用上述方法制備由于反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，物料長(zhǎng)時(shí)間摩擦接觸生熱極易出現(xiàn)降解，產(chǎn) 生特有的雜質(zhì)——骨化醇前體物，這將顯著影響骨化醇藥物制劑的有效劑量。

熱熔擠出技術(shù)(HME)又稱熔融擠出技術(shù)，是指應(yīng)用單/雙螺桿擠出設(shè)備，使物料經(jīng)歷固體輸送、熔融、熔體輸送三階段，在捏制器和螺桿元件的強(qiáng)力剪切作用下，獲得高 度混合分散的成型產(chǎn)品。熱熔擠出過程可在一臺(tái)設(shè)備上實(shí)現(xiàn)混合、造粒和成型制品多種 單元操作，具有工序少，能耗低，成本低，產(chǎn)率高，連續(xù)化，可封閉式生產(chǎn)等特點(diǎn)。該 技術(shù)在提高難溶性藥物溶出度，制備緩釋制劑以及局部給藥制劑方面具有突破性優(yōu)勢(shì)， 已成為制劑技術(shù)藥物傳遞系統(tǒng)中的一個(gè)新熱點(diǎn)。尤其可貴的是制備工藝易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化 放大生產(chǎn)。

此外，應(yīng)用雙螺桿技術(shù)設(shè)備不僅可以實(shí)現(xiàn)熱熔擠出技術(shù)的制備模式，還能夠很好地 實(shí)現(xiàn)雙螺桿技術(shù)制粒的工序；尤其對(duì)于主分含量低的，對(duì)熱、空氣、水分等環(huán)境因素較敏感的藥物制劑，可更好地提高含量均勻度，提高藥物穩(wěn)定性等質(zhì)量指標(biāo)。現(xiàn)有技術(shù)中 尚未報(bào)道雙螺桿擠出技術(shù)在制備維生素D類似物的組合物及其制劑的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

現(xiàn)有技術(shù)中制備固體制劑顆粒中間體的方式，通常是濕法制粒和干法制粒，其中以 濕法制粒尤為常見。但是濕法制粒具有一些難以克服的如下缺點(diǎn)：

1)不可避免的接觸水，可能導(dǎo)致穩(wěn)定性較差的藥物遇水降解，可能導(dǎo)致晶型變化，制粒過程中干粉遇水放熱導(dǎo)致藥物預(yù)熱破壞等。即使選擇不含水的有機(jī)試劑進(jìn)行制粒， 為了保證含量的均勻性，需要長(zhǎng)時(shí)間維持?jǐn)嚢韬图羟蟹稚ⅲ@樣會(huì)導(dǎo)致物料顆粒過度摩 擦生熱而出現(xiàn)降解。

2)濕法制粒在制備骨化醇藥物的固體制劑時(shí)，由于常規(guī)攪拌方式難以使得骨化醇的藥物高度均勻的分散，所以藥物的含量均勻度不高，通常不能滿足中國(guó)藥典2015年 版四部通則0941號(hào)即含量均勻度檢查法的規(guī)定。

3)工藝的重現(xiàn)性很差，批次間的含量數(shù)據(jù)忽高忽低，變現(xiàn)為制備工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的不穩(wěn)定性。