[發明專利]維生素D類似物制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201810434469.4
• 申請日: 2018-05-09
• 公開（公告）號: CN108420797B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 包玉勝;馬沖;陶莉;袁曉麗;鄭慧娟;閔濤
• 申請（專利權）人: 南京海融制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/32;A61K47/38;A61K31/593;A61P19/08
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1.一種維生素D類似物的組合物的制備方法，其特征在于，包含如下步驟：

1）將維生素D類似物溶解或高度分散在溶劑中，制成溶液；

2）將其他固體形式的輔料混合均勻成干粉；所述固體形式的輔料包括藥學可接受的賦形劑，粘合劑，抗氧劑，潤滑劑中的一種或幾種；

3）將上述步驟2）所得干粉加入至固體喂料器中，將上述步驟1）所得溶液通過低脈沖蠕動泵與擠出機相連，將雙螺桿擠出機的制粒溫度控制在20-25℃之間，同時調節合適的干粉喂料速度、蠕動泵轉速及雙螺桿的轉速，進行雙螺桿擠出制粒，在棄去擠出前5min的物料后開始接料，獲得藥物含量均一的濕顆粒；其中，干粉的喂料速度、蠕動泵轉速和雙螺桿的轉速三者之間的設定需要相互配合，干粉喂料速度為1.0~3kg/hr、蠕動泵轉速為2rpm～8rpm、雙螺桿轉速為100rpm～400rpm，并且上述干粉與溶液在單位時間內進入到雙螺桿擠出機中的物料重量的比例，即固液比的范圍控制在10:1～8:1之間；

4）將制得的濕顆粒30～45℃恒溫鼓風干燥箱烘干；

5）干燥后的顆粒過16～24目篩整粒得到維生素D類似物的組合物；

所述維生素D類似物選自維生素D2，維生素D3，骨化二醇，骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇，度骨化醇，馬沙骨化醇，帕立骨化醇，氟骨化醇，他卡西醇，卡泊三醇，Pefcalcitol中的一種或幾種。

2.根據權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，所述賦形劑選自淀粉、乳糖、無水乳糖、甘露醇、微晶纖維素中的一種或幾種。

3.根據權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，所述粘合劑選自聚維酮K30，羥丙甲基纖維素，羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。

4.根據權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，所述抗氧劑選自棓丙酯、叔丁基對羥基茴香醚、2，6-二叔丁基化羥基甲苯、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、特丁基對苯二酚、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸中的一種或幾種。

5.根據權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種。

6.根據權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，步驟1)中，將維生素D類似物溶解或高度分散在溶劑中，還加入穩定劑，制成溶液；所述穩定劑選自吐溫，山崳酸甘油酯中的一種或幾種。

7.根據權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，經過整粒后所得高度分散的維生素D類似物的制劑，采用藥學上可接受的輔料和制劑技術，進一步加工成固體制劑形式，選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、干混懸劑中的一種。

8.根據權利要求7所述的組合物的制備方法，其特征在于，所述固體制劑形式是片劑；該片劑中藥物含量是0.2～1μg；賦形劑是無水乳糖，其重量百分數是92.82～95.88%；粘合劑是聚維酮K30，其重量百分數是1.76～5%；抗氧劑是棓丙酯，其重量百分數是0.59～1.2%；潤滑劑是硬脂酸鎂，其重量百分數是0.59～1.18%；穩定劑是吐溫80，其溶解在溶劑中的重量百分數是0～1.0%；

并且，該制劑是由如下步驟制備而得：

1）將維生素D類似物和穩定劑，溶解在無水乙醇中，制成溶液；

2）稱取處方量無水乳糖、聚維酮K30、棓丙酯于濕法混合制粒機中，混合時間大于等于5min，制成干粉；

3）將上述步驟2）所得干粉加入至固體喂料器中，將上述步驟1）所得溶液通過低脈沖蠕動泵與擠出機相連，將雙螺桿擠出機的制粒溫度控制在20-25℃之間，同時調節合適的干粉喂料速度、蠕動泵轉速及雙螺桿的轉速，進行雙螺桿擠出制粒，在棄去擠出前5min的物料后開始接料，獲得藥物含量均一的濕顆粒；其中，干粉的喂料速度、蠕動泵轉速和雙螺桿的轉速三者之間的設定需要相互配合，干粉喂料速度為1.0~3kg/hr、蠕動泵轉速為2rpm～8rpm、雙螺桿轉速為100rpm～400rpm，并且上述干粉與溶液在單位時間內進入到雙螺桿擠出機中的物料重量的比例，即固液比的范圍控制在10:1～8:1之間；

4）將制得的濕顆粒30～45℃恒溫鼓風干燥箱烘干；

5）干燥后的顆粒過16～24目篩整粒；

6）稱取處方量硬脂酸鎂，總混，壓片即得。