[發(fā)明專利]一種鹽酸羅匹尼羅的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810431530.X
• 申請(qǐng)日: 2018-05-08
• 公開（公告）號(hào): CN108440376B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邵華武;梁鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所
• 主分類號(hào): C07D209/34
• 分類號(hào): C07D209/34
• 代理公司: 成都坤倫厚樸專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51247
• 代理人: 劉坤

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸羅匹尼羅的制備方法。本發(fā)明合成了一種全新的化合物：化合物4，并以該化合物為原料制得鹽酸羅匹尼羅，具體方法為：將化合物4溶于乙醇/甲醇/乙酸乙酯中的一種或幾種，加入Pd/C，反應(yīng)得化合物5；將化合物5：對(duì)甲基苯磺酰氯：吡啶＝1:1.2：1.2溶于二氯甲烷/三氯甲烷/1，2?二氯乙烷/吡啶中的一種或幾種，反應(yīng)后化合物6；將化合物6：NaI：二正丙胺＝1:1：1.2溶于DMF/DMSO/Toluene中的一種或幾種，反應(yīng)得羅匹尼羅；將羅匹尼羅溶于含鹽酸的1,4二氧六環(huán)中，減壓濃縮得鹽酸羅匹尼羅。本發(fā)明提供了一種全新的制備鹽酸羅匹尼羅的方法，步驟簡(jiǎn)便、原材料簡(jiǎn)單易得，可實(shí)際投入生產(chǎn)中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸羅匹尼羅的制備方法。

背景技術(shù)

藥物鹽酸羅匹尼羅(Ropinirole Hydrochloride)，別名4-[2-二正丙基胺乙基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽，由Smithkline Beecham公司開發(fā)，于1996年在英國(guó)首次上市，1997年首次被批準(zhǔn)用于治療帕金森氏癥，屬于第二代強(qiáng)效多巴胺受體激動(dòng)劑藥物(Dopamine Agonist)。其藥理研究顯示：該藥物可增強(qiáng)多巴胺的作用，矯正中樞神經(jīng)傳導(dǎo)素的不平衡，解除癥狀并維持病人的自主性與活動(dòng)力，效果顯著，并具有神經(jīng)保護(hù)功能。而且，與左旋多巴相比，它能降低運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。另外，鹽酸羅匹尼羅也可用于治療中度或重度的不寧腿綜合癥(RLS)。

目前，工業(yè)上常見的生產(chǎn)藥物鹽酸羅匹尼羅的方法是Whiter小組1998年發(fā)表的方法，合成路線一共有9步反應(yīng)，總收率12～25％。雖然該條路線已經(jīng)很成熟，但涉及的反應(yīng)比較復(fù)雜、收率過低。

因此，繼續(xù)改進(jìn)藥物鹽酸羅匹尼羅的制備路線很有必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)步驟少、成本低、收率高的鹽酸羅匹尼羅制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：4-乙醇-3-氯-氧化吲哚，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

相應(yīng)的，所述4-乙醇-3-氯-氧化吲哚的制備方法，包括如下步驟：將4-乙醇-3-氯-吲哚溶于二氯甲烷/1，2-二氯乙烷/四氫呋喃/甲苯/1,4-二氧六環(huán)/乙酸乙酯/甲醇中的一種或幾種中，控制溫度為-40℃～80℃，緩慢加入四丁基鹵化銨類化合物/氯化鈉/碘化鈉/碘化鉀中的一種或幾種，再緩慢加入三氟醋酸碘苯或者醋酸碘苯中的一種或兩種，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)≤30秒；萃取，合并有機(jī)相、萃取、干燥、減壓濃縮、柱層析純化，得4-乙醇-3-氯-氧化吲哚。

優(yōu)選的，將4-乙醇-3-氯-吲哚溶于二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，控制溫度為室溫，緩慢加入四丁基氯化銨，再緩慢加入三氟醋酸碘苯。

優(yōu)選的，所述4-乙醇-3-氯-吲哚的制備方法為：將4-乙醇吲哚加入DMF中，室溫條件下緩慢加入N-氯代琥珀酰亞胺，按當(dāng)量計(jì)，4-乙醇吲哚：N-氯代琥珀酰亞胺＝1:1.1，攪拌反應(yīng)完全，萃取，合并有機(jī)相、萃取、干燥、減壓濃縮、柱層析純化，得4-乙醇-3-氯-吲哚。

優(yōu)選的，所述4-乙醇吲哚的制備方法為：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-乙酸吲哚溶于無水四氫呋喃溶液，以完全溶解為準(zhǔn)，0℃下攪拌1分鐘，再緩慢加入四氫鋁鋰固體，攪拌反應(yīng)完全；按當(dāng)量計(jì)，4-乙酸吲哚：四氫鋁鋰＝1:2；反應(yīng)完全后，緩慢加入冰水和氫氧化鈉溶液，加入氫氧化鈉溶液的質(zhì)量與4-乙酸吲哚的量相同，濾掉固體，濾液萃取、合并有機(jī)相、萃取、干燥、減壓濃縮、柱層析純化，得4-乙醇吲哚。

相應(yīng)的，所述4-乙醇-3-氯-氧化吲哚在制備鹽酸羅匹尼羅中的應(yīng)用。

優(yōu)選的，應(yīng)用方法包括如下步驟：