[發(fā)明專(zhuān)利]一種2，6-二脫氧萘酚苷衍生物的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810430921.X
• 申請(qǐng)日: 2018-05-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108440473A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張劍波;邱賽鳳;郭紅;董有賢
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D309/10
• 分類(lèi)號(hào): C07D309/10
• 代理公司: 上海藍(lán)迪專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

本發(fā)明公開(kāi)了一種2,6?二脫氧萘酚苷衍生物的制備方法，其特點(diǎn)是以1,3?二?O?乙酰基?4?O?芐基?α?D?2,6?二脫氧葡萄糖或1,3,4?三?O?乙酰基?α?D?2,6?二脫氧葡萄糖為給體，1,5?二羥基萘為受體，將給體和受體溶于有機(jī)溶劑經(jīng)碳苷化和乙酰化反應(yīng)，制得含一個(gè)糖環(huán)的萘碳苷衍生物為合成Marangucycline B的中間體。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比反應(yīng)路線短，產(chǎn)率可提高45%，所用試劑價(jià)廉易得，生產(chǎn)成本低，較好的解決了碳糖苷合成收率低，反應(yīng)操作復(fù)雜等問(wèn)題，有效地避免了高毒的化學(xué)試劑的使用，是一種較為綠色環(huán)保和經(jīng)濟(jì)高效的Marangucycline B的合成中間體的制備方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種用于合成MarangucyclineB的2,6-二脫氧萘酚苷衍生物中間體的制備方法。

背景技術(shù)

近年來(lái)，由于越來(lái)越多的新微生物資源如植物共生微生物菌、稀有放線菌、海洋微生物菌被發(fā)現(xiàn)以及分離和檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，許多含糖碳苷結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)在合成新型材料、表面活性劑、生物活性分子方面具有很關(guān)鍵的作用(Foley,P.；Phimphachanh,A.；Beach,E.；Zimmerman,J.；Anastas,P.Green Chem.2011,13,321.)。Angucycline抗生素就是典型的一大類(lèi)，它是海洋微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，也是繼四環(huán)素和蒽環(huán)類(lèi)抗生素之后第三類(lèi)具有碳四環(huán)結(jié)構(gòu)的天然抗生素，也是多環(huán)芳香聚酮家族的重要成員(Elshahawi,S.I.；Shaaban,K.A.；Kharel,M.K.；Thorson,J.S.Chem.Soc.Rev.2015,44,7591.)。Angucycline抗生素結(jié)構(gòu)式如下：

其中，芳基碳糖苷Angucycline抗生素的結(jié)構(gòu)比較特殊，它是由糖與一個(gè)含苯并蒽醌的四環(huán)骨架組成(Figure 1)。

通常，此類(lèi)Angucycline抗生素具有廣泛生物的活性，主要包括抗腫瘤、抗菌、抗病毒等，還能作為酶抑制劑、血小板凝集抑制劑(Alvi,K.；Baker,D.；Stienecker,V.；Hosken,M.；Nair,B.J.Antibiot.2000,53,496.)。水棱霉素是最早被發(fā)現(xiàn)的含碳糖苷結(jié)構(gòu)的Angucycline抗生素，具有抗革蘭氏陽(yáng)性菌作用，以及作為酶抑制劑，Angucycline抗生素結(jié)構(gòu)式如下：

Marangucycline B是最近在深海鏈霉菌屬SCSIO 11594號(hào)中新發(fā)現(xiàn)的一種Angucycline抗生素，其結(jié)構(gòu)式如下：

該化合物比順鉑(IC50＝3.75-5.26μM)有更好的體外細(xì)胞毒活性(IC50＝0.25-0.56μM)，且具有重要的抗腫瘤選擇性，所以具有很好的藥物開(kāi)發(fā)前景(Song,Y.；Liu,G.；Li,J.；Huang,H.；Zhang,X.；Zhang,H.；Ju,J.Mar.Drugs 2015,13,1304-1316.)。

值得一提的是，目前，此類(lèi)Angucycline抗生素分子的合成方法不多，目前報(bào)道的有：2009年，Osman小組報(bào)道了可用來(lái)制備糖碳苷的糖基給體1,3-二-O-乙酰基-4-O-芐基-2,6-二脫氧-α-D-葡萄糖的合成方法(Osman,H.；Larsen,D.S.；Simpson,J.Tetrahedron2009,65,4092.)，隨后將這種給體在金屬催化劑Sc(OTf)3的催化作用下，與受體2-萘酚反應(yīng)，最終得到碳糖苷，該制備碳糖苷的方法存在催化劑昂貴、后處理麻煩、環(huán)境污染大等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容