[發(fā)明專利]一種含笑內(nèi)酯衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810427802.9
• 申請(qǐng)日: 2018-05-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108484550B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-04-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦向陽(yáng);李志全;李濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D307/93
• 分類號(hào): C07D307/93;C07D405/06;C07D473/38;A61K31/365;A61K31/4025;A61K31/4525;A61K31/416;A61K31/4196;A61K31/52;A61K31/506;A61K31/4178;A61P1/00;A61P29/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責(zé)任公司 61200
• 代理人: 范巍

本發(fā)明公開(kāi)了一種含笑內(nèi)酯衍生物及其制備方法和用途，該類衍生物是通過(guò)對(duì)含笑內(nèi)酯進(jìn)行化學(xué)修飾制得；實(shí)驗(yàn)表明：本發(fā)明所述的含笑內(nèi)酯衍生物對(duì)炎癥性腸病具有顯著的治療作用，可開(kāi)發(fā)為抗炎藥物，尤其可開(kāi)發(fā)為治療非特異性的腸道炎癥性疾病的抗炎藥物，具有藥用價(jià)值，所述含笑內(nèi)酯衍生物是具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或前體化合物：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含笑內(nèi)酯衍生物及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性非特異性的腸道炎癥性疾病，有潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)兩種臨床亞型。IBD容易發(fā)生于青壯年人群，在歐洲IBD患病人數(shù)約260萬(wàn)～370萬(wàn)，北美地區(qū)有IBD患者超過(guò)100萬(wàn)。近年來(lái)，我國(guó)IBD發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。當(dāng)病情遷延時(shí)，患者可出現(xiàn)腸道穿孔、梗阻、腹腔膿腫，甚至是中毒性巨結(jié)腸等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對(duì)患者造成極大的痛苦。目前，治療IBD臨床用藥主要包括抗炎類藥物(氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素)和免疫抑制劑(硫唑嘌呤)等。對(duì)于激素、免疫抑制劑治療無(wú)效或激素依賴、不能耐受上述藥物治療的患者，則使用生物制劑如TNF-α單抗來(lái)治療，但該方法的長(zhǎng)期應(yīng)用效果并不理想。而對(duì)于藥物治療無(wú)法控制的IBD患者，只能采用外科手術(shù)來(lái)治療，術(shù)后造瘺以及并發(fā)癥等，則會(huì)嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。因此，開(kāi)發(fā)治療新型炎癥性腸病的藥物已迫在眉睫。

天然產(chǎn)物對(duì)于新藥的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)、合成具有非常重要的意義，也是生物活性物質(zhì)和創(chuàng)新藥物的重要來(lái)源。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：自從1940年以來(lái)，在全球上市銷售的抗癌化療藥物中，42％是直接源自天然產(chǎn)物，如：紫杉醇(Taxol)、西他賽(Docetaxel)、長(zhǎng)春瑞濱(Vinorelbine)、羥喜樹(shù)堿(camptothecin)、青蒿素(Artemisinin)等，30％是天然產(chǎn)物的衍生物或其類似物。天然產(chǎn)物作為藥物來(lái)源開(kāi)發(fā)的優(yōu)越性在于：生源合成的天然產(chǎn)物小分子SMNPs具有更好的與酶和受體相結(jié)合的生物相容性(biocompatibility)，更容易或適合成為治療藥物的先導(dǎo)化合物。因此，從中藥中篩選出高效低毒的新型抗炎藥物，進(jìn)而減輕患者痛苦和改善生活質(zhì)量具有非常重要的意義。

含笑內(nèi)酯是來(lái)源于臺(tái)灣含笑的一種倍半萜類天然產(chǎn)物。臺(tái)灣含笑(Micheliacompressa(Maxim.)Sarg.)，又名烏心石(臺(tái)灣)，臺(tái)灣白蘭花、黃心樹(shù)。含笑內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

目前未見(jiàn)到含笑內(nèi)酯及其衍生物具有治療炎癥性腸病的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種含笑內(nèi)酯衍生物及其制備方法和用途，以拓寬含笑內(nèi)酯衍生物的應(yīng)用范圍，例如治療炎癥性腸病。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：

本發(fā)明所述的含笑內(nèi)酯衍生物為具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或前體化合物：

，其中：R₁選自O(shè)Ra、OCOORa、OCORa、OCONRaRb、OSO₂Ra、OSO₃Ra中的任意一種，所述Ra和Rb各自獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一種；R₂選自亞甲基、烷氨基、芳氨基、雜芳氨基中的任意一種。

作為優(yōu)選方案，所述的含笑內(nèi)酯衍生物為具有式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ結(jié)構(gòu)的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或前體化合物：