[發明專利]FGF-21類似物的制備及在血栓治療中的應用

有效

• 申請號: 201810427139.2
• 申請日: 2018-05-07
• 公開（公告）號: CN108404119B
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: 李德山;李帥;孫旭;王文飛;任桂萍
• 申請（專利權）人: 江蘇康緣瑞翱生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61P7/02;A61P29/00;C07K14/50;C12N15/70
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;張立娜

本發明公開了一種成纖維細胞生長因子?21(FGF?21)類似物的制備及在血栓治療中的應用。本發明提供了成纖維細胞生長因子?21類似物在如下任一中的應用：(A)制備用于治療和/或預防血栓相關疾病的產品；(B)治療和/或預防血栓相關疾病。本發明發現成纖維細胞生長因子?21類似物(即成纖維細胞生長因子?21和類彈性蛋白融合而成的融合蛋白)能夠有效抑制血栓的發生，可作為藥物治療和/或預防血栓，對于血栓的治療和預防具有重大價值。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種成纖維細胞生長因子-21(FGF-21)類似物的制備及在血栓治療中的應用。

背景技術

血栓的形成是在生理或病理情況下，凝血系統在不同程度上被激活，血液成分在循環血液中凝聚后所形成的一種半固體凝塊。血栓由不溶性纖維蛋白、沉積的血小板、積聚的白細胞和陷入的紅細胞組成，造成血管腔部分或完全堵塞，從而造成血液流動不暢，使相應部位供血障礙，可引起相應組織或器官缺血、缺氧、壞死從而影響器官功能甚至危及生命。

血栓可發生在任何部位的血管內，屬于心腦血管疾病。全世界每年心血管患者多達幾千萬；我國血栓性疾病的發生人數近年來也明顯上升，且治療后復發率較高。由血栓造成的梗塞死亡率可高達30％。心血管病的疾病負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題。溶解血栓是治療心肌梗塞、腦血栓、肺栓塞等疾病的首選方法。但當前的溶栓劑，如尿激酶、鏈激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑等，存在半衰期短、副作用大、價格昂貴等各類缺點，因此尋找安全性高、療效好、經濟適用的溶栓藥物具有十分重要的意義。

正常情況下，血液中存在相互拮抗的凝血系統和抗凝血系統處于平衡狀態。若凝血和抗凝過程中出現調節障礙或不適當的激活，就會造成血栓形成。在凝血過程中分為內源性和外源性兩個環節，最終生成凝血酶。纖維蛋白原(Fib)在凝血酶作用下經水解、聚集等過程形成纖維蛋白，與血小板凝集形成了血凝塊。炎癥與凝血通過多個環節相互作用，使原有的凝血與抗凝，纖溶與抗纖溶，炎癥與抗炎之間的平衡被打破，形成一種自動放大的級聯效應。CRP可引起人體內皮細胞合成炎癥介質(IL-6)及凝血因子(FVⅡ)，從而引起血栓形成。另一方面，血流速度在局部或全身減慢、在局部形成渦流均可促進血栓形成及凝血；紅細胞數(RBC)和血小板數(PLT)增多會造成血液粘度增大，使血流減緩，進而導致血栓形成。纖溶是體內重要的抗凝血過程，它是機體的一種保護性生理反應。正常情況下，血漿中的纖溶酶是以無活性的纖溶酶原(PLG)形式存在的。PLG在激活物作用下發生水解，脫下一段肽鏈而激活成纖溶酶。機體血漿的纖溶活性與纖溶酶原激活劑(tPA)和纖溶酶原激活劑抑制劑(PAI)的作用關系密切，生理狀態下，tPA難以激活PLG，但當纖維蛋白含量達到一定程度時，可增強tPA作用，PAI無法滅活tPA活性，導致纖溶系統激活，抑制血栓形成。因此，增強纖溶系統的活性和抑制炎癥反應是治療血栓的關鍵靶點。

發明內容

本發明的目的是提供一種成纖維細胞生長因子-21(FGF-21)類似物的制備及在血栓治療中的應用。

第一方面，本發明要求保護成纖維細胞生長因子-21類似物在如下任一中的應用：

(A)制備用于治療和/或預防血栓相關疾病的產品；

(B)治療和/或預防血栓相關疾病。

第二方面，本發明要求保護成纖維細胞生長因子-21類似物在如下任一中的應用：

(a)制備用于抑制血栓發生的產品，或抑制血栓發生；

(b)制備用于抑制血栓程度的產品，或抑制血栓程度；

(c)制備用于降低血漿中纖維蛋白原水平的產品，或降低血漿中纖維蛋白原水平；

(d)制備用于降低血液中紅細胞數和/或血小板數的產品，或降低血液中紅細胞數和/或血小板數；

(e)制備用于抑制炎癥反應的產品，或抑制炎癥反應；