[發(fā)明專(zhuān)利]一種控釋單線(xiàn)態(tài)氧的內(nèi)過(guò)氧化物及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810425542.1
• 申請(qǐng)日: 2018-05-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108456215B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛金萍;李冬瑤;霍蓓蓓
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D498/08
• 分類(lèi)號(hào): C07D498/08;A61P35/00
• 代理公司: 35100 福州元?jiǎng)?chuàng)專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 蔡學(xué)俊;李翠娥

本發(fā)明公開(kāi)了一種控釋單線(xiàn)態(tài)氧的內(nèi)過(guò)氧化物及其制備和應(yīng)用。本發(fā)明以1，4?二（溴甲基）苯為原始原料，通過(guò)親和取代，親和加成反應(yīng)得到1?（疊氮甲基）?4（溴甲基）苯和1?（4?（疊氮甲基）芐基）吡啶酮。使用激光照射1?（4?（疊氮甲基）芐基）吡啶酮，發(fā)生1，4?加成反應(yīng)得到具有內(nèi)過(guò)氧橋鍵的化合物，簡(jiǎn)稱(chēng)為吡啶環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物。該吡啶環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物與小分子靶點(diǎn)藥發(fā)生點(diǎn)擊反應(yīng)得到小分子靶點(diǎn)?吡啶環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物型新型化合物。此類(lèi)新型化合物能控釋¹O₂可用于癌癥治療和環(huán)境科學(xué)的應(yīng)用研究領(lǐng)域。拓寬了吡啶環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物的設(shè)計(jì)合成和應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種控釋單線(xiàn)態(tài)氧的內(nèi)過(guò)氧化物及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

內(nèi)過(guò)氧化物（Endoperoxide)，具有內(nèi)過(guò)氧橋鍵，在一定條件下，過(guò)氧橋鍵斷裂，產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧（¹O₂）。

單線(xiàn)態(tài)氧（¹O₂）是氧氣分子的一種活潑的存在形式，¹O₂是強(qiáng)氧化劑，具有很強(qiáng)的生物活性，是導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，促使細(xì)胞凋亡的重要因素。¹O₂能與許多生物分子發(fā)生氧化反應(yīng)，包括DNA、脂類(lèi)、自由氨基酸和蛋白質(zhì)等，¹O₂也能穿透線(xiàn)粒體膜或核酸，引起DNA的損傷。¹O₂能與半胱氨酸、組氨酸、色氨酸、蛋氨酸和酪氨酸的殘基等發(fā)生氧化反應(yīng)。¹O₂還能使蛋白質(zhì)喪失功能，使酶蛋白分子發(fā)生分子內(nèi)或分子間的交聯(lián)，引起蛋白質(zhì)構(gòu)型改變而喪失活性。

因此¹O₂在酶反應(yīng)、細(xì)胞分裂、吞噬殺菌、化學(xué)中毒、環(huán)境污染和有機(jī)合成等方面扮演著重要角色。

1956 年，Schenck 和 Dunlap報(bào)道了以乙醇為溶劑，在-100 ℃，光照和玫瑰紅的作用下，用氧氣氧化底物，制得內(nèi)過(guò)氧化物，但是，該反應(yīng)需要在-100 ℃的溫度下進(jìn)行，條件不易實(shí)現(xiàn)和控制。

2006年9月，David Costa研究團(tuán)隊(duì)，使用鉬酸鈉催化過(guò)氧化氫的方法制備內(nèi)過(guò)氧化物，但此方法的轉(zhuǎn)化率低且不穩(wěn)定。

2015年1月，Prof. Dr. T. Linker研究團(tuán)隊(duì)，選用大功率LED燈（400w）照射光敏劑，氧化底物，制備得到內(nèi)過(guò)氧化物，然而，該方法產(chǎn)熱嚴(yán)重，導(dǎo)致內(nèi)過(guò)氧化物分解，轉(zhuǎn)化率降低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種控釋單線(xiàn)態(tài)氧的內(nèi)過(guò)氧化物及其制備和應(yīng)用。本發(fā)明提供了新的內(nèi)過(guò)氧化物的合成方法，拓寬了其在癌癥治療方面的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種控釋單線(xiàn)態(tài)氧的內(nèi)過(guò)氧化物，其結(jié)構(gòu)式為：。

一種制備如上所述的一種控釋單線(xiàn)態(tài)氧的內(nèi)過(guò)氧化物的方法，包括以下步驟：

1）將1，4-二（溴甲基）苯與疊氮化鈉混合，加入DMF溶解，室溫?cái)嚢?-24h，優(yōu)選12h，反應(yīng)完畢后，干法過(guò)柱分離得到1-（疊氮甲基）-4（溴甲基）苯；

2）將1-（疊氮甲基）-4（溴甲基）苯與2-羥基吡啶混合，加入丙酮溶解，加入碳酸鉀、18-冠醚-6和碘化鉀，室溫反應(yīng)4-24h，優(yōu)選12h，層析過(guò)柱分離得到1-（4-（疊氮甲基）芐基）吡啶酮；

3）將1-（4-（疊氮甲基）芐基）吡啶酮與亞甲基藍(lán)混合，加入溶劑溶解，在低溫，通氧，激光照射的條件下反應(yīng)3-8h，優(yōu)選4h，反應(yīng)完畢后，經(jīng)層析過(guò)柱分離、低溫真空減壓旋干得到。