[發(fā)明專利]嘧啶衍生物的晶型

在審

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• 申請日: 2018-05-07
• 公開（公告）號: CN108752324A
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發(fā)明（設計）人: 周文來;龍偉
• 申請（專利權）人: 北京加科思新藥研發(fā)有限公司;周文來
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/04;A61P9/00;A61P37/02
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本發(fā)明涉及嘧啶衍生物晶型，具體涉及式(I)所示化合物的晶型及其藥物組合物，進一步涉及所述晶型或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預防和/或治療癌癥、癌癥轉移、心血管疾病或免疫失調(diào)的藥物中的用途。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物領域，涉及式(I)所示化合物的晶型及其藥物組合物，進一步涉及所述化合物的晶型和所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預防和/或治療癌癥、癌癥轉移、心血管疾病或免疫失調(diào)的藥物中的用途。

背景技術

眾所周知，細胞可以通過將其一部分DNA轉變成致癌基因從而發(fā)生癌變，例如，一個致癌基因的激活可以導致惡性腫瘤細胞的生成。許多腫瘤基因所編碼的蛋白是異常的酪氨酸激酶，這些異常的酪氨酸激酶可以引起細胞轉變。另外，正常原癌基因的酪氨酸激酶的過表達可能同樣會導致增殖異常，甚至會導致惡性表型。

酪氨酸激酶受體廣泛分布于細胞膜中，并且其具有細胞外結合結構域，跨膜結構域以及細胞內(nèi)部分；其中，細胞外結合結構域與生長因子結合，例如表皮生長因子；細胞內(nèi)部分具有磷酸化蛋白中特定酪氨酸殘基，從而影響細胞增殖。酪氨酸激酶受體還包括c-erbB-2，c-met，tie-2，PDGFr，F(xiàn)GFr和VEGFR。激酶在常見的人類癌癥當中表達異常，常見的人類癌癥包括乳腺癌，胃腸癌，結直腸癌，胃癌，白血病，卵巢癌，支氣管癌或者胰腺癌。有研究顯示，具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體(EGFR)在很多人類癌癥中發(fā)生了突變和/或過表達，例如，腦癌，肺癌，鱗狀細胞癌，膀胱癌，胃癌，乳腺癌，頭頸癌，食管癌，婦科癌癥和甲狀腺腫瘤。

因此，酪氨酸激酶受體抑制劑可用作哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑。例如，erbstatin，一種酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地抑制表達表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的人類乳腺癌的移植無胸腺的裸鼠，但是對于另一種不表達表皮生長因子受體(EGFR)的癌沒有影響。因此，某些受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑可用于治療哺乳動物中的異常細胞生長，特別是癌癥。除了受體酪氨酸激酶之外，某些非受體酪氨酸激酶選擇性抑制劑可用于治療在哺乳動物中異常的細胞生長，特別是癌癥，非受體酪氨酸激酶包括FAK(粘著斑激酶)，lck，src，abl或絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如：細胞周期蛋白質依賴性激酶)。FAK也被稱為蛋白質-酪氨酸激酶2，PTK2。

令人信服的證據(jù)表明，F(xiàn)AK是一種細胞質的非受體酪氨酸激酶，在細胞基質信號轉導途徑中發(fā)揮重要作用(Clark and Brugge 1995,Science 268；233-239)，并且其異常激活與增加腫瘤的轉移潛能相關(Owens et al.1995,Cancer Research 55:2752-2755)。FAK最初被鑒定為在由v-Src轉化的細胞中高度酪氨酸磷酸化的125kDa蛋白質。隨后發(fā)現(xiàn)FAK是酪氨酸激酶，其定位于黏著斑，其是培養(yǎng)細胞與其下層基質之間的接觸點以及強酪氨酸磷酸化位點。FAK被磷酸化，由此激活細胞外基質(ECM)與整聯(lián)蛋白結合。最近，研究已經(jīng)證明：伴隨腫瘤的侵入性轉化和FAK表達的減弱(通過使用反義寡核苷酸)，F(xiàn)AK mRNA水平的增加誘導腫瘤細胞的凋亡(Xu et al.1996,Cell Growth and Diff.7:413-418)。除了在大多數(shù)組織類型中表達之外，在大多數(shù)人類癌癥中發(fā)現(xiàn)FAK的水平升高，特別是在高度侵襲性轉移。

因此，在哺乳動物中，需要另外的某些受體和非受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑用于治療異常細胞生長，如癌癥。最近的報道(參考文獻)顯示核粘著斑激酶(FAK)調(diào)節(jié)趨化因子的轉錄，趨化因子驅動募集腫瘤相關的調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)，從而通過抑制細胞毒性CD8+T細胞活性產(chǎn)生腫瘤抑制性微環(huán)境。FAK激酶抑制劑驅動Tregs的消耗并促進CD8+T細胞介導的抗腫瘤反應。因此，F(xiàn)AK抑制劑可能會引發(fā)免疫介導的腫瘤消退，從而提供以前未被發(fā)現(xiàn)的治療機會。

極光激酶(Aurora kinases)是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，是有絲分裂的關鍵調(diào)節(jié)因子。極光激酶有三種人類同源物，A、B和C，其中極光激酶A(Aurora A)與不同組織學起源的癌癥有關，并且在過度表達時可能具有致瘤性質。