[發(fā)明專利]一種2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810421251.5
• 申請(qǐng)日: 2018-05-04
• 公開（公告）號(hào): CN108440312B
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭紹軍;蔡星偉;朱瑞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C211/52
• 分類號(hào): C07C211/52;C07C209/62;C07C231/02;C07C231/12;C07C233/15
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

本發(fā)明公開了一種2?(3,4)?二氯苯基?4?氟苯胺的制備方法，包括如下步驟：(1)2?溴?4?氟苯胺溶于二氯乙烷，然后滴加醋酸酐，得化合物2?溴?4?氟乙酰苯胺；(2)將步驟(1)產(chǎn)物和3,4?二氯溴苯溶于有機(jī)溶劑中，然后逐滴加入Rieke Zn；在另一個(gè)反應(yīng)容器中，將CuBr·SMe₂溶于同樣的有機(jī)溶劑，混合后加入氧化劑反應(yīng)，將反應(yīng)液經(jīng)過硅膠過濾、減壓蒸餾、柱層析得2?(3,4?二氯苯基)?4?氟乙酰苯胺；(3)向反應(yīng)容器中加入步驟(2)產(chǎn)物，再加入甲醇充分溶解后，緩慢滴加濃硫酸；當(dāng)原料徹底反應(yīng)完后，趁熱將混合液倒入到冰水中淬滅，即得。本發(fā)明利用廉價(jià)、易得的銅試劑，替代毒性較大的鈀等劇毒重金屬；還填充國內(nèi)對(duì)聯(lián)苯吡菌胺研究的空白，打破國外聯(lián)苯吡菌胺的壟斷，有利于控制葉枯病、銹病的發(fā)展。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制備方法。

背景技術(shù)

糧食對(duì)人類的生存和發(fā)展具有極其重要的意義，但各種病蟲害的侵?jǐn)_，使農(nóng)作物每年的損失大體相當(dāng)于世界年收獲量的三分之一，如何挽回這一巨大損失，保證各種農(nóng)作物的穩(wěn)產(chǎn)、高產(chǎn)一直是世界性的重要課題。傳統(tǒng)的化學(xué)防治以其防治效果高、速度快、使用簡便等優(yōu)點(diǎn)得到了迅速發(fā)展，同時(shí)也導(dǎo)致了一系列嚴(yán)重的生態(tài)、環(huán)境等問題，尤其是對(duì)農(nóng)村周圍的環(huán)境、水體生態(tài)安全和農(nóng)民健康造成了嚴(yán)重的影響。因此，高效、低毒、低殘留的新型綠色農(nóng)藥的開發(fā)成為當(dāng)今世界農(nóng)藥研究的主題。

創(chuàng)制新農(nóng)藥的途徑固然很多，但天然產(chǎn)物模型仍然是最主要的途徑之一。天然產(chǎn)物分子不僅可以作為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，經(jīng)多次先導(dǎo)優(yōu)化、衍生合成，最終開發(fā)出新農(nóng)藥，而且還為發(fā)現(xiàn)新的農(nóng)藥作用靶標(biāo)提供了基礎(chǔ)，擬除蟲菊酯類殺蟲劑的開發(fā)是一個(gè)最典型和最有意義的以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)開發(fā)新農(nóng)藥的成功實(shí)例。近20年來，國外各大農(nóng)業(yè)公司在以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)創(chuàng)制新農(nóng)藥方面取得了突出成就。氰胺公司的研究人員以天然產(chǎn)物二噁吡咯霉素(Dioxapyrrolomycin)為先導(dǎo)化合物開發(fā)出著名的殺蟲劑吡咯胺。先正達(dá)和巴斯夫公司等以天然產(chǎn)物抗生素嗜球傘果素(Strobilurins)為先導(dǎo)開發(fā)出一系列甲氧基丙烯酸酯類高效殺菌劑，如嘧菌酯、醚菌酯、肟菌酯、烯肟菌酯等。

聯(lián)苯吡菌胺(Bixafen)是拜耳公司開發(fā)的殺菌劑，化學(xué)名稱為N-[(3′,4′-二氯-5-氟-(1,1′-聯(lián)苯)-2-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。聯(lián)苯吡菌胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于吡唑酰胺類化合物，在線粒體呼吸中通過抑制琥珀酸脫氫酶而起作用，主要用于防治葉枯病、銹病等病害，而且對(duì)植物生理有積極的作用，可增強(qiáng)抗逆性，顯著提高產(chǎn)量。2013年，其銷售額為1.50億美元；2014年銷售額為2.00億美元，在SDHI類殺菌劑中依然排行第三，占該類殺菌劑市場(chǎng)的14.6％。聯(lián)苯吡菌胺近5年的復(fù)合年增長率接近50％。聯(lián)苯吡菌胺目前市場(chǎng)增長迅速，具有巨大的市場(chǎng)前景。聯(lián)苯吡菌胺于2024年后專利期滿，國內(nèi)對(duì)其研究還較少，尚無國內(nèi)廠家進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

聯(lián)苯吡菌胺的合成國內(nèi)還沒有文獻(xiàn)報(bào)道，2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺是生產(chǎn)此類化合物的重要中間體。薛亮等以對(duì)氟苯胺為原料，經(jīng)過乙酰化、溴化得到2-溴-4-氟乙酰苯胺，再以鈀(Pd)試劑作為催化劑經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺，但是Pd試劑毒性較大，價(jià)格也比較高，對(duì)環(huán)境還會(huì)產(chǎn)生污染。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有問題的不足，本發(fā)明的目的是提供一種2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制備方法。本發(fā)明是利用廉價(jià)、易得的銅試劑，替代毒性較大的Pd試劑，完成聯(lián)苯的合成；該合成工藝簡便，合成成本低，環(huán)保無污染。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題采用的技術(shù)方案是：

一種2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制備方法，包括如下具體步驟：

(1)2-溴-4-氟苯胺溶于二氯乙烷，然后滴加醋酸酐，保溫反應(yīng)得到化合物2-溴-4-氟乙酰苯胺；