[發明專利]一種鹽酸頭孢甲肟的制備方法

有效

• 申請號: 201810417737.1
• 申請日: 2018-05-04
• 公開（公告）號: CN108383857B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 張曉君;李剛;熊自常;郭建軍;劉慧敏;徐春海
• 申請（專利權）人: 山東四環藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D501/02
• 分類號: C07D501/02;C07D501/36
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種鹽酸頭孢甲肟的制備方法。該方法是將氨噻肟酸進行三甲基硅基保護后，再用活化試劑將其羧基活化，然后與7?ATCA鹽酸鹽進行反應，最后經鹽酸酸化后降溫養晶得到鹽酸頭孢甲肟，以上方法生產的鹽酸頭孢甲肟純度大于99.5％，產品摩爾收率88％以上。本發明的原料便宜易得，產品純度高，收率高，有利于實現工業生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及到一種抗生素藥物鹽酸頭孢甲肟的制備方法。

背景技術

鹽酸頭孢甲肟屬于第三代半合成頭孢類抗生素，具有比頭孢噻肟和頭孢哌酮更好的抗菌效果，廣泛應用于革蘭氏陽性菌和陰性菌等細菌感染的治療當中，此外，鹽酸頭孢甲肟對變形桿菌、粘質沙雷菌、流感嗜血桿菌、腸桿菌屬的抗菌作用也比較強。對消化球菌屬、消化鏈球菌屬等也有強的抗菌殺菌作用，可用于敏感菌引起的敗血癥、呼吸道感染、肝及膽感染、腦膜炎、膿胸、腹膜炎、生殖系統感染、尿道感染和燒傷以及手術傷口感染等。

鹽酸頭孢甲肟，中文名為：(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-硫-1-氮雜雙環[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽(2：1)，是由武田藥品工業株式會社研發的第三代廣譜頭孢類抗生素，在1983年先后在日本、美國等地上市。上市以來銷量逐年上升，并載入各國藥典。其化合物結構如式(Ⅰ)所示。

鹽酸頭孢甲肟的合成路線的文獻報道很多，如歐洲專利DE27132、美國專利US3262932、陳芬兒主編的1999年版的《有機藥物合成法》(第一卷)等，均以7-ACA(3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2-羧酸)為起始原料，工藝路線相對較長，操作步驟較繁瑣，收率均不高，而且制備的最終產品雜質水平較高，色級較深。

中國專利CN103613604A中報道的合成方法：以3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基-7-氨基-頭孢烷酸鹽酸鹽(即7-ATCA·HCl)為起始原料，與2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基-乙酰-苯并噻唑硫酯(即AE活性酯)在堿化劑存在條件下進行縮合反應，然后經過無菌處理，得到無菌頭孢甲肟鈉。

中國專利CN104447798A中報道的合成方法：將7-ATCA或7-ATCA鹽酸鹽與AE活性酯溶于二氯甲烷中并在-5℃～15℃下滴加有機堿，反應結束后，加入水多次提取，水相經脫色后加入親水性溶劑，在10℃～35℃下滴加鹽酸結晶析出鹽酸頭孢甲肟。

上述兩種方法的合成產率較低，純度不好。

中國專利CN101550150中報道的合成方法：將2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸和三苯基氯甲烷反應，得到2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸鹽酸鹽；再用對甲苯磺酰氯活化2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸中的羧基基團，使之能與7-ACA反應得到鹽酸頭孢噻肟酸，再與1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑反應，分別用碳酸鈉和鹽酸調節pH值，最終得到鹽酸頭孢甲肟。這種方法所用的原料三苯基氯甲烷和對甲苯磺酰氯都比較昂貴，工業化生產過程中會使成本增加很多，并且所得產品純度和產率都較低。

發明內容

本發明克服了現有技術的不足，提供了一種改進的高收率制備鹽酸頭孢甲肟的方法。本發明將氨噻肟酸進行三甲基硅基保護后，再用活化試劑將其羧基活化，然后與7-ATCA鹽酸鹽進行反應，最后經鹽酸酸化后降溫養晶得到鹽酸頭孢甲肟。本發明的原料便宜易得，產品純度高，收率高，有利于實現工業生產。

本發明的技術方案是：一種鹽酸頭孢甲肟的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

(1)在有機溶劑中，氨噻肟酸(式Ⅱ化合物)與三甲基硅基保護劑進行反應，得到式Ⅲ化合物的反應溶液；