[發(fā)明專利]一種水溶性鐵劑復(fù)合體原料藥的制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201810413638.6 | 申請(qǐng)日： | 2018-05-03 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN108498539A | 公開（公告）日： | 2018-09-07 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 張?jiān)谥?/a>;郭林;陳少鵬;陳吉紅;張中志 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 東營(yíng)天東制藥有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K33/26 | 分類號(hào)： | A61K33/26;A61K47/61;A61P3/02;A61P13/12;A61P35/00;A61P7/06;A61P9/04;A61P15/00 |
| 代理公司： | 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227 | 代理人： | 張雪嬌;趙青朵 |
| 地址： | 257000 山東*** | 國(guó)省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 麥芽糊精 復(fù)合體 原料藥 鐵劑 超聲 羧基 制備 氫氧化鐵膠體 加熱攪拌 絡(luò)合反應(yīng) 工藝穩(wěn)定性 溶解分散性 工藝步驟 顆粒分布 氫氧化鐵 省略 改良 | ||
本發(fā)明提供了一種水溶性鐵劑復(fù)合體原料藥的制備方法，包括：S1)將麥芽糊精氧化得到羧基麥芽糊精；S2)將羧基麥芽糊精與氫氧化鐵膠體在加熱攪拌與超聲的條件下進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，得到水溶性鐵劑復(fù)合體原料藥。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明使用氫氧化鐵膠體與羧基麥芽糊精在加熱攪拌及超聲的條件下制備水溶性鐵劑復(fù)合體原料藥，省略了絡(luò)合反應(yīng)中由酸到堿的調(diào)節(jié)，工藝步驟減少，同時(shí)通過超聲極大改良了氫氧化鐵的溶解分散性，使其分散更加均勻，進(jìn)而使得到的產(chǎn)品具有溶解性優(yōu)良，穩(wěn)定程度更高，分子量與顆粒分布更加均勻，提高了工藝穩(wěn)定性與后期用藥的安全性。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種水溶性鐵劑復(fù)合體原料藥的制備方法。
背景技術(shù)
水溶性鐵劑復(fù)合體原料藥特別是三價(jià)鐵，以瑞士Galenica集團(tuán)旗下的維福醫(yī)藥研制的羧基麥芽糖鐵為代表的一種新型的非右旋糖酐靜脈注射鐵劑。該第三代補(bǔ)鐵劑其在安全性和有效性方面都達(dá)到了理想值。根據(jù)Evstatiev等的研究報(bào)道，在缺鐵性貧血治療方面，羧基麥芽糖鐵療效優(yōu)于蔗糖鐵，成本更有優(yōu)勢(shì)，耐受性良好，已成為美國(guó)市場(chǎng)上增速最快的靜脈補(bǔ)鐵劑。目前，維福醫(yī)藥公司正在評(píng)估其在治療慢性腎病、腫瘤(癌癥貧血患者)、心臟病(慢性心力衰竭)、女性健康等不同領(lǐng)域的治療作用。
現(xiàn)有羧基麥芽糖鐵的合成主要有兩種方法：一種是以麥芽糊精和三價(jià)鐵鹽為原料，首先以適宜的氧化劑(如次氯酸鈉、TEMPO/NaClO/NaBr等)將麥芽糊精(DE值為5～20)氧化，再將氧化得到的麥芽糊精與三價(jià)鐵的水溶液(氯化鐵、硫酸鐵等)混合，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至堿性，同時(shí)升高反應(yīng)體系溫度以促進(jìn)絡(luò)合，隨后以HCl調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至中性并加熱至沸騰一定時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后加入乙醇沉降分離，于50℃下真空干燥，即可得到羧基麥芽糖鐵產(chǎn)品；另一種方法需要制備分離氫氧化鐵固體，通過向FeCl3溶液中逐漸加入Na2CO3，經(jīng)過濾分離得到氫氧化鐵沉淀，再將氧化得到的麥芽糊精溶液與新制氫氧化鐵充分混合，以NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值至11，并在50℃下加熱30min，隨后以HCl調(diào)節(jié)溶液pH值至6，保溫30min，再升溫至96℃加熱30min，得到羧基麥芽糖鐵溶液，經(jīng)冷卻分離得到羧基麥芽糖鐵。
如專利號(hào)為WO2004/037865、WO2008/087135、WO2008/145586與WO2016/151367的專利均采取鐵鹽與羧基麥芽糊精混合后在酸性基礎(chǔ)上逐步調(diào)堿絡(luò)合產(chǎn)品。但此方法反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，且在制備過程中使用較多量的酸與堿進(jìn)行多次調(diào)節(jié)，用量大，工藝路徑長(zhǎng)。
第二種方法雖然無需多次調(diào)酸堿的過程，但得到的產(chǎn)品穩(wěn)定性較差。
發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種水溶性鐵劑復(fù)合體原料藥的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)單且得到的產(chǎn)品穩(wěn)定性較高。
本發(fā)明提供了一種水溶性鐵劑復(fù)合體原料藥的制備方法，包括：
S1)將麥芽糊精氧化得到羧基麥芽糊精；
S2)將羧基麥芽糊精與氫氧化鐵膠體在加熱攪拌與超聲的條件下進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，得到水溶性鐵劑復(fù)合體原料藥。
優(yōu)選的，氫氧化鐵膠體按照以下步驟制備：
A1)將可溶性鐵鹽溶液與堿金屬鹽溶液混合，低溫條件下反應(yīng)，過濾后得到氫氧化鐵膠體顆粒；所述堿金屬鹽溶液為堿金屬碳酸鹽和/或堿金屬碳酸氫鹽；
A2)將氫氧化鐵膠體顆粒與水混合后，在加熱攪拌與超聲的條件下進(jìn)行分散，得到氫氧化鐵膠體。
優(yōu)選的，所述可溶性鐵鹽溶液中鐵離子的濃度為20～30wt％；所述堿金屬鹽溶液中堿金屬鹽的濃度為10～20wt％；所述可溶性鐵鹽溶液中鐵離子與堿金屬碳酸鹽和/或堿金屬碳酸氫鹽的摩爾比為1：(1～2)。
優(yōu)選的，所述步驟A1)具體為：
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