[發明專利]一種川芎嗪查爾酮類化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201810412751.2
• 申請日: 2018-05-03
• 公開（公告）號: CN108484511A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 劉新泳;鄒今冪;展鵬
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12;A61K31/4965;A61P9/10;A61P39/06
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及一種川芎嗪查爾酮類化合物及其制備方法和應用。本發明的川芎嗪查爾酮類化合物是一系列結構新穎的抗氧化劑，絕大部分化合物表現出了比較好的抗氧化活性。因此該類川芎嗪查爾酮類化合物具有進一步研究與開發的價值，可作為抗氧化劑先導化合物加以利用。本發明還提供此類化合物以及含有一個或多個此類化合物的組合物在制備抗氧化藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成與醫藥應用技術領域，具體涉及一種川芎嗪查爾酮類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

腦卒中是僅次于癌癥導致人類死亡的第二大原因。腦中風主要分為出血性腦中風(腦出血或蛛網膜下腔出血)和缺血性腦中風(腦梗塞、腦血栓形成)兩大類，大多數中風是由于血液凝塊導致大腦動脈阻塞或破裂，導致某些腦細胞的氧化應激和猝死。氧化應激由機體內產生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)介導，導致氧化與抗氧化失衡，從而引起組織、細胞的氧化損傷。氧化應激產生的自由基所造成的腦損傷是腦卒中發生的重要病理原因之一。因此，抗氧化劑的研究是發現新型預防及治療腦卒中藥物的重要方向。

天然產物是新藥創制的重要來源。川芎嗪(Ligustrazine)作為中藥川芎的主要活性成分，具有很強的抗氧化能力，可以清除體內的活性氧自由基。川芎嗪對腦缺血再灌注所致腦損傷有保護作用，并且能減輕神經元和微血管內皮細胞損傷，對完全性腦缺血有改善效果，降低急性缺血性腦卒中患者血液粘度及血小板聚集。目前川芎嗪注射液已用于腦卒中的臨床治療。然而川芎嗪代謝迅速，半衰期較短，因此，通過設計合成川芎嗪衍生物改善其藥代動力學性質以獲得高效的抗腦卒中活性先導化合物成為川芎嗪研究的熱點。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種川芎嗪查爾酮類化合物及其制備方法，本發明還提供上述化合物作為抗氧化劑的活性篩選結果及其應用。

本發明的技術方案如下：

1.川芎嗪查爾酮類化合物

一種川芎嗪查爾酮類化合物，或其藥學上可接受的鹽，為下列結構的化合物之一：

本發明中所述的“藥學上可接受的鹽”是指在可靠的醫藥評價范圍內，化合物的鹽類適于與人或較低等動物的組織相接觸而無不適當的毒性、刺激及過敏反應等，具有相當合理的收益與風險比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其預期的用途。包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的堿加成鹽，在這里是可做預期的用途并與上述化合物的化學性質相容的。適宜的鹽的列表參見S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19頁。

2.川芎嗪查爾酮類化合物的制備方法

川芎嗪查爾酮類化合物的制備方法，步驟包括：以川芎嗪1作為起始原料，在冰醋酸中經過氧化氫單氮氧化得到中間體2；然后中間體2與乙酸酐發生重排反應后得酯化產物3，經堿性水解獲得中間體4；中間體4經二氧化錳不完全氧化，獲得關鍵中間體3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲醛5；最后與不同取代的苯乙酮經克萊森-施密特縮合(Claisen-Schmidtcondensation)得到目標化合物6，具體合成路線如下所示：

試劑及條件:(i)過氧化氫，冰醋酸，94℃；(ii)乙酸酐，150℃；(iii)氫氧化鈉溶液(質量分數20％)，室溫；(iv)二氧化錳，乙醇，75℃；(v)氫氧化鈉溶液(質量分數20％)，取代苯乙酮，冰水浴。