[發明專利]肝靶向智能超聲響應釋藥的載藥載體、制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201810409527.8
• 申請日: 2018-04-28
• 公開（公告）號: CN108607098B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 王靜云;劉會瑩;汪祥;包永明
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: A61K47/32
• 分類號: A61K47/32;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/44;A61P35/00;C08F8/30;C08F120/36
• 代理公司: 大連理工大學專利中心 21200
• 代理人: 溫福雪;侯明遠

本發明屬于生物材料技術領域，涉及肝靶向智能超聲響應釋藥的載藥載體、制備方法及其應用。該載藥載體由兩親性嵌段共聚物pLAMA?OC構成，以含半乳糖殘基的聚合物分子作為親水外殼，以硬脂酸分子作為疏水核心，疏水性藥物通過疏水作用包載于載藥載體的疏水核心中；當親水外殼的聚合物分子與疏水核心的疏水分子偶聯時形成超聲敏感化學鍵，使載藥載體具有超聲響應釋藥功能。半乳糖殘基所賦予載體的主動靶向能力配以超聲敏感化學鍵的時空可控釋藥能力可以減少載藥載體中的藥物在血液循環中的泄露，增加肝癌細胞對載藥載體的攝取，快速提高肝癌細胞內抗癌藥物濃度，快速殺傷癌細胞，避免產生耐藥性，在生物醫學材料領域的具有應用價值。

技術領域

本發明屬于生物材料技術領域，具體涉及肝靶向智能超聲響應釋藥的載藥載體、制備方法及其應用。

背景技術

肝癌是指發病于肝部的惡性腫瘤，原發性肝癌主要分為肝細胞型肝癌和膽管細胞型肝癌，其中肝細胞型肝癌在癌癥致死率排名第三。臨床上治療肝癌的常見方法有手術治療、放射線治療、局部消融治療、化學藥物治療。臨床使用的小分子抗癌藥物雖然對癌細胞有較好的殺滅作用，但是由于其缺乏對腫瘤細胞的選擇性，且在體內代謝速度快，半衰期較短，容易被排除出體外，血液中的藥物濃度在短時間循環后會很快降低到有效治療濃度以下，因此正常劑量給藥無法達到理想的治療效果。為達到消滅腫瘤的目的，往往采用加大劑量給藥，但是這樣用藥后會對人體正常組織造成嚴重的毒性，引起惡心、嘔吐、脫發等毒副反應。

將抗癌小分子藥物包載于納米載體中，利用腫瘤組織處的高滲透性和高滯留效應(enhanced permeability and retention effect，EPR)，可以使載體被動靶向腫瘤細胞，進而使抗癌藥物在腫瘤組織處有效地聚集，提高抗癌藥物的生物利用率。在納米載體表面進一步修飾上可以特異性識別癌細胞的配體，則能夠使其具有主動靶向到腫瘤細胞的能力。主動靶向可以進一步提高納米載體及其負載藥物在腫瘤組織中的聚集，提高療效。哺乳動物肝實質細胞膜上的去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor，ASGP-R)具有高度組織特異性、高親和力和高容量等特征，被認為是良好的肝主動靶向的靶標受體。半乳糖基團可以與去唾液酸糖蛋白受體特異性結合，是良好的肝主動靶向分子，為肝癌的治療提供新途徑。

通過主動靶向將藥物載體準確遞送到腫瘤組織后，抗癌藥物的可控釋放則可迅速提高藥物在腫瘤組織中的濃度，使藥物在短時間、高劑量殺傷癌細胞，降低耐藥性的產生。超聲敏感型釋藥載體可以對體外超聲刺激進行有效響應，從而觸發式釋放出包載于載體核心的抗腫瘤藥物，達到殺死癌細胞的目的。

通過原子轉移自由基聚合反應得到含有半乳糖殘基的親水大分子，半乳糖殘基能夠主動靶向肝細胞上的去唾液酸糖蛋白受體，賦予納米載體主動靶向肝癌細胞的能力，使納米載體更高效聚集于腫瘤組織并被腫瘤細胞攝取。通過超聲敏感鍵偶聯親水聚合物與疏水化合物得到超聲響應釋藥的智能納米載體，在超聲刺激下，納米載體在癌細胞內解體并快速釋放所包載的抗癌藥物，達到殺死癌細胞的效果。本發明的肝靶向超聲響應智能釋藥的載藥載體可以有效增加肝癌細胞對納米載體的攝取并且可以在時空水平上控制藥物釋放，同時該載體尚未出現報道。因此本發明中的載藥納米載體為肝癌的治療提供了更有效的新方法。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一種肝靶向智能超聲響應釋藥的載藥載體、制備方法及其應用。

本發明的技術方案：

一種肝靶向智能超聲響應釋藥的載藥載體，由兩親性嵌段共聚物pLAMA-OC構成，以含半乳糖殘基的聚合物分子作為親水外殼，以硬脂酸分子作為疏水核心，疏水性藥物通過疏水作用包載于載藥載體的疏水核心中；當親水外殼的聚合物分子與疏水核心的疏水分子偶聯時形成超聲敏感化學鍵，使載藥載體具有超聲響應釋藥功能；所述的載藥載體的分子結構如下所示：

其中：m表示親水鏈長度，為1-100的整數。進一步地，m優選為30-50，更優選為40。