[發(fā)明專利]肝靶向智能超聲響應(yīng)釋藥的載藥載體、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810409527.8
• 申請(qǐng)日: 2018-04-28
• 公開（公告）號(hào): CN108607098B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王靜云;劉會(huì)瑩;汪祥;包永明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/32
• 分類號(hào): A61K47/32;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/44;A61P35/00;C08F8/30;C08F120/36
• 代理公司: 大連理工大學(xué)專利中心 21200
• 代理人: 溫福雪;侯明遠(yuǎn)

1.一種肝靶向智能超聲響應(yīng)釋藥的載藥載體的制備方法，其特征在于，該載藥載體由兩親性嵌段共聚物pLAMA-OC構(gòu)成，以含半乳糖殘基的聚合物分子作為親水外殼，以硬脂酸分子作為疏水核心，疏水性藥物通過疏水作用包載于載藥載體的疏水核心中；當(dāng)親水外殼的聚合物分子與疏水核心的疏水分子偶聯(lián)時(shí)形成超聲敏感化學(xué)鍵，使載藥載體具有超聲響應(yīng)釋藥功能；所述的載藥載體的分子結(jié)構(gòu)如下所示：

其中：m表示親水鏈長度，為1-100的整數(shù)；

所述的制備方法包括：先制備兩親性嵌段共聚物pLAMA-OC，用去離子水將pLAMA-OC和疏水性藥物配成混合溶液，pLAMA-OC在混合溶液中自組裝形成納米載體，疏水性藥物通過疏水作用包載于載藥載體的疏水核心中；混合溶液經(jīng)透析、冷凍干燥后，使載藥載體負(fù)載藥物；其中，疏水性藥物與pLAMA-OC的質(zhì)量比為1：（5-30）；所述的疏水性藥物為阿霉素；

兩親性嵌段共聚物pLAMA-OC的制備方法：首先合成甲基丙烯酸 2（-N-乳糖酰胺）乙酯LAMA單體，然后通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合反應(yīng)將LAMA分子聚合形成含半乳糖殘基的親水聚合物pLAMA，硬脂酰氯和4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基TEMPO反應(yīng)形成疏水分子TEMPO-OC，最后通過單電子轉(zhuǎn)移氮氧自由基偶合反應(yīng)將親水端與疏水端偶聯(lián)，形成兩親性嵌段共聚物pLAMA-OC；具體步驟如下：

（1）合成LAMA單體

將乳糖酸溶于無水甲醇，然后加入三氟乙酸TFA，30-90℃條件下反應(yīng)4-12 h，對(duì)乳糖酸進(jìn)行活化，得到活化液；將活化液冷卻至室溫，加入三乙胺和2-氨基乙基甲基丙烯酸酯鹽酸鹽，10-55℃避光條件下反應(yīng) 6-24 h，得到反應(yīng)液A；旋蒸除去反應(yīng)液A中的部分溶劑，旋蒸后反應(yīng)液A用乙醚沉淀獲得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物過濾后，用異丙醇洗滌，真空干燥，得到LAMA單體；

（2）合成pLAMA

將步驟（1）得到的 LAMA 單體與引發(fā)劑2-溴異丁酸乙酯于室溫下溶解于N-甲基吡咯烷酮中，得到混合溶液B；混合溶液B通過氮?dú)夤呐莩ト芤褐械难鯕猓粚寤瘉嗐~和2, 2'-聯(lián)吡啶依次加入混合溶液B中，得到反應(yīng)液C；對(duì)反應(yīng)液C通過氮?dú)夤呐莩パ鯕猓?5-45℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，反應(yīng)2-12 h，得到產(chǎn)物D；產(chǎn)物D經(jīng)透析純化、冷凍干燥，得到pLAMA；

（3）合成TEMPO-OC

將4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基TEMPO溶于二氯甲烷中，加入吡啶，對(duì)TEMPO 進(jìn)行活化，0-30℃條件下反應(yīng)15-50 min，得到反應(yīng)液E；將硬脂酰氯溶于二氯甲烷中得到混合溶液F，將混合溶液F逐滴加入到反應(yīng)液E中，10-45℃條件下反應(yīng)6-36 h，得到產(chǎn)物G；產(chǎn)物G通過水洗、真空干燥，得到TEMPO-OC；

（4）合成pLAMA-OC

將步驟（2）得到的pLAMA溶于DMSO中得到混合液H，向混合液H加入步驟（3）得到的TEMPO-OC，得到混合液I，對(duì)混合溶液I通過氮?dú)夤呐莩パ鯕猓辉傧虺鹾蟮幕旌先芤篒中依次加入溴化亞銅和2, 2'-聯(lián)吡啶，得到反應(yīng)液J；對(duì)反應(yīng)液J通過氮?dú)夤呐莩パ鯕猓?0-90℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下攪拌反應(yīng) 8-36 h，得到反應(yīng)液K；反應(yīng)液K通過中性氧化鋁柱去除體系中的銅離子復(fù)合物，用甲醇沉淀得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物透析純化、冷凍干燥，得到兩親性共聚物pLAMA-OC；

其中：

步驟（1）中，乳糖酸在甲醇中的濃度為0.01-0.05 mol/L；乳糖酸和TFA摩爾比為1：（0.05-0.25）；乳糖酸、2-氨基乙基甲基丙烯酸酯鹽酸鹽和三乙胺的摩爾比為1：（0.8-2）：（0.025-0.25）；

步驟（2）中，LAMA 單體在N-甲基吡咯烷酮中的濃度為0.05-0.1 mol/L；2-溴異丁酸乙酯、LAMA和溴化亞銅的摩爾比為1：（1-100）：（1-2）；溴化亞銅和2, 2'-聯(lián)吡啶摩爾比為1：（1-3）；

步驟（3）中，TEMPO在二氯甲烷中的濃度為0.5-1.5 mol/L；硬脂酰氯、吡啶和TEMPO的摩爾比為1：（1.5-3）：（0.9-2.5）；

步驟（4）中，pLAMA 在DMSO中的濃度為0.001-0.002 mol/L；pLAMA、TEMPO-OC和溴化亞銅的摩爾比為1:（0.8-2）：（0.8-2）；溴化亞銅和2, 2'-聯(lián)吡啶摩爾比為1：（1-3）；

反應(yīng)如下式所示：

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