[發明專利]阿帕魯胺的合成方法及其中間體

有效

• 申請號: 201810408838.2
• 申請日: 2018-04-26
• 公開（公告）號: CN108383749B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 鄭旭春;張一平
• 申請（專利權）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號: C07C237/30
• 分類號: C07C237/30;C07C231/12;C07D235/02;C07D401/04
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務所(普通合伙) 33254
• 代理人: 張驍敏

1.阿帕魯胺中間體化合物5，結構式為：

2.阿帕魯胺中間體化合物5的合成方法，其特征在于，包括將化合物式4與硫氰化物在合適的條件下環化得到化合物式5；

3.根據權利要求2所述的阿帕魯胺中間體化合物5的合成方法，其特征在于，所述反應中硫氰化物選自硫氰化鉀或硫氰化鈉；用到的堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；不選添加劑或選擇水作為添加劑；反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃或1,4-二氧六環的一種或多種。

4.根據權利要求2所述的阿帕魯胺中間體化合物5的合成方法，其特征在于所述阿帕魯胺中間體化合物4的合成方法，包括如下步驟：

(1)將N-甲基-2-氟-4-鹵代-苯甲酰胺化合物1和環丁氨酸鹽酸鹽2在銅鹽的催化下進行Ullmann反應得到中間體化合物3；

其中，X選自碘、溴或氯；

(2)將化合物3通過酯化反應得到化合物4；

5.根據權利要求4所述的阿帕魯胺中間體化合物5的合成方法，其特征在于，所述的Ullmann偶聯反應選用的催化劑為氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；用到的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫；反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。

6.阿帕魯胺的合成方法，其特征在于，包括將化合物5和化合物6通過偶聯反應得到的阿帕魯胺7；

7.根據權利要求6所述的阿帕魯胺的合成方法，其特征在于，所述的偶聯反應選用的催化劑為氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀；反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。