[發明專利]阿帕魯胺的合成方法及其中間體

有效

• 申請號: 201810408838.2
• 申請日: 2018-04-26
• 公開（公告）號: CN108383749B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 鄭旭春;張一平
• 申請（專利權）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號: C07C237/30
• 分類號: C07C237/30;C07C231/12;C07D235/02;C07D401/04
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務所(普通合伙) 33254
• 代理人: 張驍敏

本發明公開了阿帕魯胺的合成方法，以N?甲基?2?氟?4?鹵代?苯甲酰胺化合物1和環丁氨酸鹽酸鹽2為起始原料通過Ullmann反應縮合得到中間體化合物3再酯化得到中間體化合物4，然后再與硫氰化鹽反應環化得到化合物5，再與化合物5偶聯縮合得到阿帕魯胺。本發明的合成方法都極大地縮短了路線步驟，提高了路線效率，避免了使用貴金屬催化劑，降低了工藝成本，而且減少了副產物的生成，利于提高最終成品純度。路線如下：R取代基表示烷基，包括但不僅限于甲基或乙基。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及用于制備阿帕魯胺的新合成方法以及涉及到的中間體。

背景技術

阿帕魯胺(Apalutamide，代號ARN-509)是一種第二代雄激素受體信號抑制劑，是由美國Aragon制藥公司研發，后被美國強生收購。該藥用于治療去勢抵抗性前列腺癌，對于抑制癌細胞的生存和生長有較好的作用。目前三期臨床實驗也進展順利，如果獲批，將能夠滿足許多前列腺癌癥患者的需求，極具市場前景。

阿帕魯胺化學名為：4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，結構式如下所示：

PCT專利WO2007126765報道了阿帕魯胺的合成方法，利用2,4-二氟苯甲酰氯為起始原料，經過與甲胺縮合，然后與4-甲氧基芐胺進行氨代反應，再酸解脫PMP保護得到關鍵中間體一：N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺；利用3-(三氟甲基)吡啶-2-醇經過碘代、氯化反應得到2-氯-3-三氟甲基-5-碘吡啶，然后在鈀的催化下先與4-甲氧基芐胺偶聯，再與二氰化鋅進行氰化反應，最后再脫去PMP保護基得到關鍵中間體二：2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶。然后將N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺與氰化鈉、環丁酮進行Strecker反應得到的環丁氨腈中間體與2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶與硫代光氣反應得到的硫代異氰酸酯中間體進行縮合環化得到最終產品。此路線線性步驟過長，路線中使用了劇毒氰化鈉，工藝操作比較繁瑣，而且多步反應需要使用貴金屬鈀催化，放大生產路線成本較高。

PCT專利WO2016100645簡化了阿帕魯胺的新合成方法，利用3-三氟甲基-5-硝基吡啶經過溴代、氰代反應，再鈀碳氫化還原得到中間體2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶，然后利用3-氟-4-碘苯胺與環丁酮、氰化物的Strecker反應得到的環丁氨腈中間體與2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶在硫代羰基化合物作用下縮合環化，再完成貴金屬鈀的催化下的羰基插入反應得到羧酸酯中間體或經格氏交換后與干冰反應得到羧酸中間體，最后再酰胺化得到最終產品阿帕魯胺。路線雖然步驟較短，鈀催化的羰基插入反應或格氏交換反應路線成本較高，工藝生產實驗條件較苛刻，仍需要找到工藝路線簡單、收率較高、成本低廉、適宜工業化生產的方法合成阿帕魯胺。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種阿帕魯胺及其關鍵中間體的新合成方法，該方法工藝路線簡單、成本低廉、適宜工業化生產。

本發明目的之一是提供一種阿帕魯胺新的中間體4及其合成方法。

阿帕魯胺中間體化合物4，結構式為：

其中，R取代基表示烷基，包括但不僅限于甲基或乙基。

阿帕魯胺中間體化合物4的合成方法，包括如下步驟：

(1)將N-甲基-2-氟-4-鹵代-苯甲酰胺化合物1和環丁氨酸鹽酸鹽2在銅鹽的催化下進行Ullmann反應得到中間體化合物3；

其中，X可以選自碘、溴或氯；